Sebbene gli inibitori BTK forniscano un controllo della malattia a lungo termine nei pazienti con leucemia linfatica cronica, devono essere combinati con inibitori o anticorpi BCL2 per ottenere risposte profonde con malattia residua minima non-rilevabile ( uMRD ), che consente un trattamento limitato nel tempo.
È stata valutata la tripla combinazione di Obinutuzumab ( Gazyvaro ), Acalabrutinib ( Calquence ) e Venetoclax ( Venclyxto ) dopo debulking facoltativo con Bendamustina.
Questo studio multicentrico, in aperto, avviato dallo sperimentatore, di fase 2 ha valutato un trattamento sequenziale consistente in un debulking ( citoriduzione ) con due cicli di Bendamustina per i pazienti con un carico tumorale più elevato ( 70 mg/m2 per via endovenosa nei giorni 1 e 2, ripetuti dopo 28 giorni ), seguito da una induzione e da un mantenimento con Obinutuzumab ( 1.000 mg per via endovenosa nei giorni 1-2, 8 e 15 del primo ciclo di induzione, ogni 4 settimane nei cicli di induzione 2-6 e ogni 12 settimane nella fase di mantenimento ), Acalabrutinib ( 100 mg per via orale due volte al giorno continuativamente dal giorno 1 del ciclo di induzione 2 in poi ) e Venetoclax ( a partire dal ciclo di induzione 3 con 20 mg al giorno con un aumento della dose settimanale nell'arco di 5 settimane alla dose target di 400 mg al giorno ).
I pazienti eleggibili avevano un'età pari o superiore a 18 anni con un punteggio ECOG performance compreso tra 0 e 2 e avevano una leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria che richiedeva un trattamento secondo i criteri iwCLL ( International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia ) 2018.
L'endpoint primario era la malattia residua minima non-rilevabile ( inferiore a 10-4 ) nel sangue periferico alla fine del trattamento di induzione valutato centralmente alla ristadiazione finale, 12 settimane dopo l'inizio dell'ultimo ciclo di induzione.
Come da protocollo, sono stati inclusi nelle analisi tutti i pazienti con più di due cicli di induzione.
Tra il 2019 e il 2020 sono stati arruolati 45 pazienti valutabili con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria; 13 ( 29% ) erano donne, 32 ( 71% ) erano uomini, 21 ( 47% ) avevano già ricevuto un agente mirato e 14 ( 32% ) presentavano delezione del(17)(p13.1) o mutazione TP53.
I dati relativi all'etnia non sono stati raccolti.
Al cutoff dei dati nel 2021, tutti i pazienti avevano completato il trattamento di induzione. 34 pazienti ( 76%; P=0.26 ) presentavano malattia residua minima non-rilevabile nel sangue periferico dopo 6 mesi di terapia tripla.
Fino al cutoff dei dati, 32 pazienti ( 71% ) hanno iniziato il mantenimento e 9 ( 28% ) sono stati in grado di interrompere la terapia grazie alla non-rilevabilità della malattia residua minima.
Dopo un tempo di osservazione mediano di 13.8 mesi, sono state osservate 2 ( 4% ) trasformazioni Richter, ma nessuna progressione e nessun decesso.
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 e 4 durante l'intero trattamento sono stati trombocitopenia e neutropenia ( 12 su 45 pazienti ciascuna, 27% ), sindrome da lisi tumorale e infezioni ( 5 su 45 pazienti ciascuna, 11%, solo eventi avversi di grado 3 ), reazioni associate all'infusione ( 4 su 45 pazienti, 9% ) e anemia ( 4 su 45 pazienti, 9% ).
Con il 76% dei pazienti che hanno raggiunto malattia minima residua non-rilevabile nel sangue periferico, questo studio non ha raggiunto la soglia di attività prespecificata.
La tripla terapia con Obinutuzumab, Acalabrutinib e Venetoclax dopo un regime facoltativo di debulking con Bendamustina richiede un'ulteriore valutazione in studi più ampi per definirne il valore rispetto al doppio trattamento con un inibitore di BTK o BCL2 combinato con Obinutuzumab o una combinazione dei due farmaci mirati orali.
Fino a quando questi studi non mostreranno un chiaro beneficio, l'uso della tripla combinazione nella pratica di routine non può essere raccomandato. ( Xagena2022 )
Cramer P et al, Lancet Haematology 2022; 9: 745-755
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