Olutasidenib ( FT-2102; Rezlidhia ) è un inibitore potente, selettivo, orale, in piccole molecole, dell'isocitrato deidrogenasi 1 mutante ( IDH1 ).
Gli obiettivi della fase 1 di questo studio di fase 1-2 sono stati quelli di valutare la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'attività clinica di Olutasidenib, in monoterapia o in combinazione con Azacitidina, nei pazienti con leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica, che ospitano IDH1 mutante.
Lo studio di fase 1/2, multicentrico, in aperto, ha arruolato pazienti di età pari o superiore a 18 anni con leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica a rischio intermedio, alto o molto alto con IDH1 mutante in 18 centri di studio negli Stati Uniti e in Australia, Francia e Spagna.
Altri criteri chiave di ammissibilità includevano ECOG performance status di 0-2 con funzionalità epatica e renale adeguata.
Gli esiti primari erano le tossicità dose-limitanti e la dose massima tollerata, la dose massima valutata e la dose raccomandata di fase 2 di Olutasidenib.
Olutasidenib è stato somministrato per via orale a dosi di 150 mg una volta al giorno, 150 mg due volte al giorno e 300 mg una volta al giorno.
L'Azacitidina ( 75 mg/m2 ) è stata somministrata quotidianamente per via sottocutanea o endovenosa per 7 giorni sì e 21 giorni no.
I pazienti sono stati arruolati tra il 2016 e il 2018. 78 pazienti hanno ricevuto Olutasidenib in monoterapia ( n=32 ) o in combinazione con Azacitidina ( n=46 ).
Il follow-up mediano è stato di 8.3 mesi per la monoterapia e di 10.1 mesi per la terapia di combinazione.
16 dei 32 pazienti ( 50% ) nel gruppo in monoterapia e 24 dei 46 pazienti ( 52% ) nel gruppo della terapia di combinazione erano donne.
La maggior parte dei pazienti era bianca ( 26, 81%, per la monoterapia e 31, 67%, per la terapia di combinazione ).
Non sono state segnalate tossicità dose-limitanti nelle coorti di aumento della dose e 150 mg due volte al giorno è stata dichiarata la dose raccomandata di fase 2 sulla base di sicurezza, farmacocinetica e farmacodinamica e attività clinica.
Gli eventi avversi più comuni ( 20% o superiore ) di grado 3-4 insorti durante il trattamento con la monoterapia sono stati: trombocitopenia ( 9 su 32 pazienti, 28% ), neutropenia febbrile ( 7 su 32, 22% ) e anemia ( 7 su 32, 22% ); e con la terapia di combinazione sono stati trombocitopenia ( 19 su 46, 41% ), neutropenia febbrile ( 13 su 46, 28% ), neutropenia ( 13 su 46, 28% ) e anemia ( 9 su 46, 20% ).
In tutto 11 su 32 pazienti ( 34% ) nel gruppo in monoterapia e 9 su 46 pazienti ( 20% ) nel gruppo in terapia di combinazione sono deceduti ( più comunemente per progressione della malattia: 3 su 32, 9%, e 4 su 46, 9% ).
Nessun decesso è stato considerato correlato al farmaco in studio.
Tra i pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria, il 41% ( 9 su 22 ) in monoterapia e il 46% in terapia di combinazione ha avuto una risposta globale.
Per i pazienti naive al trattamento con leucemia mieloide acuta, il 25% ( 1 su 4 ) in monoterapia e il 77% ( 10 su 13 ) in terapia di combinazione ha avuto una risposta complessiva.
Olutasidenib, con o senza Azacitidina, è risultato ben tollerato e ha mostrato un'attività clinica significativa nei pazienti con leucemia mieloide acuta con mutazione IDH1.
I risultati di questo studio di fase 1 hanno fornito il razionale per la continua valutazione di Olutasidenib in più popolazioni di pazienti con neoplasie mieloidi. ( Xagena2023 )
Watts JM et al, Lancet Haematology 2023; 10: 46-58
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