Polatuzumab vedotin ( Polivy ), un coniugato anticorpo-farmaco destinato alla componente CD79b del recettore delle cellule B, ha dimostrato attività come singolo agente e in associazione con Rituximab nel linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario.
Sono state valutate la sicurezza e l'attività preliminare di Polatuzumab vedotin in associazione con Rituximab ( MabThera ) o Obinutuzumab ( Gazyvaro ) e Ciclofosfamide, Doxorubicina e Prednisone ( CHP ) nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B precedentemente non-trattato.
È stato condotto uno studio in aperto, non-randomizzato, di incremento graduale della dose di fase 1b e di espansione della dose di fase 2 in 11 ospedali e centri sanitari negli Stati Uniti e in Francia.
I pazienti di età pari o superiore a 18 anni con linfoma non-Hodgkin a cellule B erano eleggibili.
I criteri di esclusione includevano la neuropatia periferica con grado maggiore di 1, un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento, un coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale ( SNC ) nel linfoma e una malattia cardiaca non-controllata.
La fase 1b di escalation della dose ha stabilito la dose raccomandata di fase 2.
La fase 2 di espansione ha valutato la dose raccomandata di fase 2 di Polatuzumab vedotin nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B di nuova diagnosi con un indice IPI ( International Prognostic Index ) di 2-5.
I pazienti hanno ricevuto Ciclofosfamide 750 mg/m2 al giorno 1 per via endovenosa, Doxorubicina 50 mg/m2 al giorno 1 per via endovenosa e Prednisone 100 mg una volta al giorno nei giorni 1-5 di ciascun ciclo di 21 giorni per via orale ( regime CHP ), più Rituximab 375 mg/m2 per via endovenosa il giorno 1 di ciascun ciclo ( regime R-CHP ) oppure Obinutuzumab 1.000 mg per via endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo 1 e il giorno 1 dei cicli seguenti ( regime G-CHP ).
Polatuzumab vedotin è stato somministrato il giorno 2 dei cicli 1 e 2 e il giorno 1 dei seguenti cicli a 1.0-2.4 mg/kg durante la fase di incremento della dose e alla dose raccomandata di fase 2 durante la fase di espansione. Il trattamento è durato 6 o 8 cicli, a seconda delle preferenze dello sperimentatore.
Gli endpoint primari dello studio erano la sicurezza e la tollerabilità e la determinazione della dose massima tollerata ( o dose raccomandata di fase 2 ) di Polatuzumab vedotin.
Tutti gli endpoint sono stati analizzati per protocollo nella popolazione valutabile per la sicurezza, definita come tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento in studio.
Tra il 2013 e il 2016 sono stati arruolati 85 pazienti. 82 pazienti sono stati inclusi nelle popolazioni valutabili per la sicurezza e l'attività, 25 nella fase 1b e 57 nella fase 2.
Alla luce delle informazioni di altri studi sull'uso di Polatuzumab vedotin riportate durante questo studio, in cui il profilo di sicurezza associato all'esposizione a Polatuzumab vedotin a dosi superiori a 1.8 mg/kg ogni 3 settimane non è stato compensato da alcun beneficio clinico, la dose raccomandata di fase 2 è stata fissata a 1.8 mg/kg nella coorte R-CHP e in questo studio non sono state esaminate dosi più elevate.
In tutto 66 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B di nuova diagnosi hanno ricevuto la dose raccomandata di Polatuzumab vedotin di fase 2 ( 45 R-CHP; 21 G-CHP ).
In 66 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B che hanno ricevuto la dose raccomandata di fase 2, gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiori sono stati neutropenia ( 20, 30% ), neutropenia febbrile ( 12, 18% ) e trombocitopenia ( 6, 9% ).
Tra i 70 pazienti ( con qualsiasi istologia ) che hanno ricevuto la dose raccomandata di fase 2, 19 ( 27% ) hanno manifestato neuropatia periferica di grado 1, 8 ( 11% ) di grado 2 e 2 ( 3% ) di grado 3.
Sono stati riportati 4 decessi durante il follow-up: 2 correlati al trattamento ( una complicazione della fibrillazione atriale e uno shock settico ) e due dovuti alla progressione della malattia.
Il tempo mediano di follow-up è stato di 21.5 mesi per la coorte linfoma diffuso a grandi cellule B non-trattata alla dose raccomandata di Polatuzumab vedotin di fase 2.
59 pazienti ( 89% ) hanno raggiunto una risposta globale alla fine del trattamento ( 51 pazienti, 77%, hanno avuto una risposta completa e 8, 12%, hanno avuto una risposta parziale ).
La sicurezza di incorporare Polatuzumab vedotin in R-CHP o G-CHP è stata prevedibile e gestibile.
L'attività clinica preliminare nel linfoma diffuso a grandi cellule B di nuova diagnosi sembra promettente e incoraggia a intraprendere uno studio di fase 3 che confronti Polatuzumab vedotin con i regimi R-CHP e R-CHOP. ( Xagena2019 )
Tilly H et al, Lancet Oncology 2019; 20: 998-1010
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