Obinutuzumab ( Gazyvaro ) con Polatuzumab vedotin ( Polivy ) o Lenalidomide ( Revlimid ) ha mostrato tollerabilità e attività negli studi di fase 1b/2 che hanno reclutato pazienti con linfoma follicolare recidivante o refrattario.
Si è determinato se la nuova combinazione Polatuzumab vedotin-Obinutuzumab-Lenalidomide ( Pola-G-Len ) possa migliorare la risposta antitumorale nei pazienti con linfoma follicolare recidivante o refrattario.
Uno studio multicentrico di fase 1b/2 a braccio singolo ha testato Pola-G-Len nei pazienti con linfoma follicolare recidivante o refrattario e Polatuzumab vedotin in combinazione con Rituximab ( MabThera ) e Lenalidomide nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario.
Sono stati riportati i risultati della coorte di pazienti con linfoma follicolare.
Lo studio è stato condotto in 18 centri oncologici in tre Paesi ( Spagna, Regno Unito e Stati Uniti ).
I pazienti di età maggiore o uguale a 18 anni con linfoma follicolare recidivante o refrattario CD20-positivo ( escluso il grado 3b ) ed ECOG performance status di 2 o inferiore che avevano precedentemente ricevuto chemioterapia contenente anti-CD20 erano eleggibili per l'inclusione.
Durante la fase di aumento della dose, i pazienti hanno ricevuto sei cicli di trattamento di induzione di 28 giorni con Obinutuzumab per via endovenosa 1.000 mg ( tutte le coorti ) e Polatuzumab vedotin per via endovenosa e Lenalidomide orale alle seguenti dosi: 1.4 mg/kg di Polatuzumab vedotin e 10 mg di Lenalidomide ( coorte 1 ); 1.8 mg/kg di Polatuzumab vedotin e 10 mg di Lenalidomide ( coorte 2 ); 1.4 mg/kg di Polatuzumab vedotin e 15 mg di Lenalidomide ( coorte 3 ); 1.8 mg/kg di Polatuzumab vedotin e 15 mg di Lenalidomide ( coorte 4 ); 1.4 mg/kg di Polatuzumab vedotin e 20 mg di Lenalidomide ( coorte 5 ); e 1.8 mg/kg di Polatuzumab vedotin e 20 mg di Lenalidomide ( coorte 6 ).
Polatuzumab vedotin è stato somministrato il giorno 1, Lenalidomide i giorni 1-21 e Obinutuzumab i giorni 1, 8 e 15 del ciclo uno e il giorno 1 dei cicli da 2 a 6 di ciascun ciclo di 28 giorni.
Durante la fase 2 ( fase di espansione della dose ), i pazienti hanno ricevuto 6 cicli di induzione con Pola-G-Len alla dose di fase 2 raccomandata stabilita durante l'aumento della dose.
I pazienti che avevano una risposta o una malattia stabile alla fine dell'induzione potevano entrare nella fase di mantenimento, in cui hanno ricevuto Obinutuzumab per 24 mesi a 1.000 mg il giorno 1 a cicli alterni di 28 giorni per un totale di 12 dosi, e Lenalidomide per 12 mesi a 10 mg nei giorni 1-21 di ciascun ciclo di 28 giorni per un massimo di 12 cicli.
L'endpoint primario dell'attività era la risposta completa alla fine dell'induzione. Gli eventi avversi sono stati monitorati durante lo studio.
L'obiettivo primario di sicurezza era determinare la dose massima tollerata di Pola-G-Len. Le analisi sono state fatte nella popolazione di sicurezza, che includeva tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di uno qualsiasi dei farmaci componenti ( cioè tutti i pazienti che sono entrati nelle fasi di induzione sia nella fase di escalation che in quella di espansione ) e la popolazione valutabile in base all'attività, che includeva tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di uno qualsiasi dei farmaci componenti alla dose di fase 2 raccomandata ( cioè tutti i pazienti che hanno ricevuto la dose di fase 2 raccomandata nell'indagine sull'aumento della dose e tutti i pazienti che sono entrati nell'induzione nell'indagine sull'espansione della dose ).
Tra il 2016 e il 2018 sono stati arruolati 56 pazienti ( 33 uomini, 59%, e 23 donne, 41%; 49, 88%, non-ispanici o latini ).
Due pazienti su 4 della coorte 2 hanno riportato eventi di tossicità dose-limitante durante l'aumento della dose ( un paziente ha avuto un aumento di amilasi e lipasi di grado 4 e un paziente ha manifestato neutropenia di grado 4 e trombocitopenia di grado 3 ) e non sono state osservate tossicità dose-limitanti nelle coorti 3 o 5; pertanto, la dose di fase 2 raccomandata per l'espansione della dose è stata 1.4 mg/kg di Polatuzumab vedotin più 20 mg di Lenalidomide.
In tutto 46 pazienti ( 82% ) sono stati inclusi nella popolazione valutabile in base all'attività.
Dopo un follow-up mediano di 26.7 mesi il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) è stato del 76% e il tasso di risposta completa ( CRR ) è stato del 63%.
Dopo un follow-up mediano di 27.0 mesi, gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati neutropenia ( 31 su 56 pazienti, 55% ) e trombocitopenia ( 14 pazienti, 25% ).
Sono stati segnalati 61 eventi avversi gravi in 35 pazienti ( 63% ), i più comuni dei quali sono stati: neutropenia febbrile ( 5 pazienti, 9%; un sesto paziente ha manifestato neutropenia febbrile, ma non è stata considerata grave dallo sperimentatore), polmonite ( 4 pazienti, 7% ) e piressia ( 4 pazienti, 7% ).
Un evento avverso fatale ( shock settico di grado 5 ) si è verificato in un paziente che aveva interrotto il trattamento in studio a causa della progressione della malattia e aveva iniziato un nuovo trattamento anti-linfoma con un inibitore della tirosina-chinasi.
Questo evento non è stato considerato correlato al trattamento in studio dallo sperimentatore.
Pola-G-Len ha mostrato alti tassi di risposta completa, sebbene non abbia raggiunto la soglia di attività prespecificata, nei pazienti che erano stati pesantemente pretrattati con linfoma follicolare refrattario. ( Xagena2021 )
Diefenbach C et al, Lancet Haematology 2021, 8: 891-901
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