Il linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ) comprende quasi il 30% dei casi di linfoma non-Hodgkin e i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario che non sono idonei al trapianto di cellule staminali hanno poche opzioni terapeutiche e una prognosi sfavorevole.
Si è determinato se la nuova combinazione di Polatuzumab vedotin ( Polivy ) in combinazione con Rituximab e Lenalidomide ( Pola+R+Len ) fornisca un'opzione di trattamento tollerabile con una risposta antitumorale migliore nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario.
Uno studio completato di fase 1b/2, in aperto, multicentrico, a braccio singolo ( GO29834 ) ha valutato la sicurezza e l’efficacia di Polatuzumab + Rituximab + Lenalidomide in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario in 19 siti in tre Paesi ( USA, Spagna e Regno Unito ).
I pazienti di età maggiore o uguale a 18 anni erano idonei per l'inclusione se avevano un linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario CD20-positivo documentato istologicamente e un ECOG PS ( performance status ) pari o inferiore a 2, avevano ricevuto almeno una linea precedente di chemioimmunoterapia, comprendente un agente anti-CD20 e non erano idonei al trapianto di cellule staminali.
La fase di incremento della dose ( 1b ) ha utilizzato dosi crescenti di Lenalidomide per trovare la dose raccomandata per la fase 2. I pazienti hanno ricevuto 6 cicli di 28 giorni di trattamento di induzione con Rituximab per via endovenosa 375 mg/m2 e Polatuzumab vedotin per via endovenosa 1.8 mg/kg ( tutte le coorti ) più Lenalidomide orale alle seguenti dosi: 10 mg ( coorte A ); 15 mg ( coorte B ); e 20 mg ( coorte C ).
Rituximab e Polatuzumab vedotin sono stati somministrati il giorno 1 e Lenalidomide nei giorni 1-21 di ciascun ciclo di 28 giorni. Durante la fase di espansione della dose ( 2 ), i pazienti hanno ricevuto 6 cicli di 28 giorni di Pola+R+Len alla dose raccomandata di fase 2 stabilita durante l’aumento della dose.
In entrambe le fasi, i pazienti con una risposta completa o parziale alla fine dell'induzione erano idonei alla terapia post-induzione con Rituximab 375 mg/m2 il giorno 1 e Lenalidomide 10 mg/giorno nei giorni 1-21 di ciascun ciclo di 28 giorni per un massimo di 6 cicli.
L’obiettivo primario di sicurezza della fase di incremento della dose era l’identificazione della dose massima tollerata attraverso l’incidenza degli effetti tossici dose-limitanti.
L’esito primario di efficacia della fase di espansione della dose era il tasso di risposta completa, valutato dal Comitato di revisione indipendente, al termine dell’induzione, sulla base della PET-CT.
Le analisi sono state condotte nella popolazione di sicurezza, che includeva tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di qualsiasi farmaco in studio, e nella popolazione di efficacia, che includeva tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di qualsiasi farmaco in studio alla dose raccomandata nella fase 2.
Nel periodo 2017-2020, sono stati arruolati 57 pazienti ( età mediana 71 anni; 38, 67%, erano maschi e 19, 33%, erano femmine; 47, 82%, non erano ispanici o latinoamericani; e la mediana delle linee terapeutiche precedenti era 2 ). 18 partecipanti sono stati inclusi nella fase 1b e 39 nella fase 2.
La fase 1b ha confermato la dose raccomandata di 20 mg per la Lenalidomide nella fase 2.
Dopo un follow-up mediano di 11.8 mesi, il tasso di risposta completa, valutato dal Comitato di revisione indipendente, è stato del 31%.
Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati: neutropenia ( 35 su 57, 61% ) e trombocitopenia ( 8 su 57, 14% ). Eventi avversi gravi sono stati segnalati in 23 pazienti su 57 ( 40% ), e un paziente è deceduto a causa di un evento avverso correlato al trattamento ( sepsi neutropenica ).
Sebbene la combinazione Polatuzumab + Rituximab + Lenalidomide non abbia raggiunto la soglia di attività prespecificata, alcuni pazienti hanno tratto un beneficio clinico e il regime ha avuto un profilo di sicurezza tollerabile nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario. ( Xagena2024 )
Abrisqueta P et al, Lancet Haematology 2024; 11: 136-146
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