Ponatinib ( Iclusig ) è un potente inibitore orale tirosin chinasico di BCR-ABL non-mutato e mutato, incluso BCR-ABL con la mutazione treonina-isoleucina in posizione 315 ( T315I ) con refrattarietà all’inibitore della tirosin-chinasi.
È stato condotto uno studio di fase 2 su Ponatinib in pazienti con leucemia mieloide cronica o leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma Philadelphia ( Ph-positiva; Ph+ ).
Sono stati arruolati 449 pazienti pesantemente pretrattati con leucemia mieloide cronica o leucemia linfoblastica acuta Ph-positiva con resistenza o effetti collaterali inaccettabili con la terapia a base di Dasatinib o Nilotinib, o con la mutazione BCR-ABL T315I.
Ponatinib è stato somministrato a una dose iniziale di 45 mg una volta al giorno.
Il follow-up mediano è stato di 15 mesi.
Tra i 267 pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica, il 56% ha mostrato una risposta citogenetica maggiore ( 51% dei pazienti con resistenza o effetti collaterali inaccettabili con Dasatinib o Nilotinib e 70% dei pazienti con la mutazione T315I ); il 46% ha mostrato una risposta citogenetica completa ( 40% e 66% nei 2 sottogruppi, rispettivamente ), e il 34% una risposta molecolare maggiore ( 27% e 56% nei 2 sottogruppi, rispettivamente ).
Le risposte sono state osservate indipendentemente dallo status di mutazione basale del dominio chinasico di BCR-ABL e sono risultate durature; il tasso stimato di una risposta citogenetica maggiore sostenuta di almeno 12 mesi è stato 91%.
Non è stata identificata alcuna mutazione singola di BCR-ABL che conferisse resistenza a Ponatinib.
Tra gli 83 pazienti con leucemia mieloide cronica in fase accelerata, il 55% ha mostrato risposta ematologica maggiore, e il 39% risposta citogenetica maggiore.
Tra i 62 pazienti con leucemia mieloide cronica in fase blastica, il 31% ha mostrato risposta ematologica maggiore e il 23% risposta citogenetica maggiore.
Tra i 32 pazienti con leucemia linfoblastica acuta Ph-positiva, il 41% ha mostrato risposta ematologica maggiore e il 47% risposta citogenetica maggiore.
Eventi avversi comuni sono stati trombocitopenia ( nel 37% dei pazienti ), rash ( nel 34% ), secchezza della pelle ( nel 32% ) e dolore addominale ( nel 22% ).
Eventi trombotici gravi sono stati osservati nel 9% dei pazienti; questi eventi sono stati considerati legati al trattamento nel 3% dei casi.
In totale, il 12% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso.
In conclusione, Ponatinib ha mostrato una significativa attività antileucemica in diverse stadi di malattia e status di mutazione. ( Xagena2013 )
Cortes JE et al, N Engl J Med 2013; 369: 1783-1796
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