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Primi risultati promettenti per l'inibizione combinata di HDAC e di mTOR nel linfoma di Hodgkin recidivante / refrattario


Alti tassi di risposta sono stati osservati per i pazienti con linfoma di Hodgkin recidivante / refrattario trattati con la combinazione di Vorinostat ( Zolinza ) e un inibitore di mTOR.
Sebbene la maggior parte dei pazienti con diagnosi di linfoma di Hodgkin sia considerata guarita dopo il trattamento di prima linea con terapia standard, i tassi di sopravvivenza a 5 anni per coloro che presentano malattia recidivante / refrattaria dopo il trattamento primario possono essere inferiori al 30%.

Sulla base di precedenti evidenze precliniche e cliniche iniziali a sostegno della potenziale efficacia della duplice inibizione della istone deacetilasi ( HDAC ) e di AKT/mTOR nei pazienti con linfoma di Hodgkin recidivante / refrattario, è stato ampliato lo studio di fase 1 con incremento della dose che studiava la combinazione di Vorinostat, un inibitore di HDAC, con un inibitore mTOR nei pazienti con linfoma di Hodgkin, fortemente pretrattato.

Questo approccio era fondato sull'evidenza di una relazione tra sovraespressione di HDAC e l'espressione genica aberrante associata al linfoma di Hodgkin recidivante / refrattario, nonché un possibile ruolo della via di segnalazione mTOR per la resistenza all'inibizione di HDAC.

Al basale, i 40 pazienti inclusi in questa analisi avevano un'età minima di 18 anni; l'età media dei pazienti era di 33 anni.
Per quanto riguarda razza / etnia, il 55%, il 27.5%, il 12.5% e il 5% di questi pazienti erano, rispettivamente, bianchi, ispanici, neri e asiatici.
La malattia in stadio IV era presente nel 65% dei pazienti e il performance status ECOG era 0 ( 30% ), 1 ( 50% ) e 2 ( 20% ).
Il numero mediano di trattamenti precedenti era di cinque: Brentuximab vendotin, trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche ( HSCT ) e trapianto HSCT allogenico, rispettivamente, nel 97.5%, 65% e 30% dei pazienti.
Nessuno di questi pazienti aveva ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di PD-1.

Vorinostat, in combinazione con Siroliumus ( Rapamune ) o Everolimus ( Afinitor ), è stato somministrato, rispettivamente, a 22 e 18 pazienti.

Per pazienti trattati con Vorinostat più Siroliumus, i tassi di risposta completa ( CR ) e di risposta parziale ( PR ) sono stati entrambi del 27%.
A un follow-up mediano di 43.3 mesi, la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana è stata di 5.8 mesi.

Nel sottogruppo che ha ricevuto Vorinostat più Everolimus, le percentuali di risposte CR e PR erano rispettivamente dell'11% e del 22%, e, a un follow-up mediano di 21 mesi, la sopravvivenza mediana senza progressione è stata pari a 4.8 mesi.

Un confronto della sopravvivenza, mediana, libera da progressione per i pazienti trattati con Sirolimus o Everolimus non ha mostrato una differenza significativa ( P = 0.13 ).

Per quanto riguarda la sicurezza della terapia di associazione con un inibitore di HDAC e un inibitore di mTOR, gli eventi avversi di grado 3/4 più comunemente riportati nella popolazione complessiva dello studio sono stati: neutropenia, trombocitopenia e anemia.
Tuttavia, mentre le frequenze di neutropenia, trombocitopenia e anemia di grado 4 per i soggetti trattati con Sirolimus erano rispettivamente del 9%, 36% e 0%, le percentuali corrispondenti erano 0%, 11% e 9% per il sottogruppo trattato con Everolimus.
Non sono stati segnalati eventi avversi di grado 5 correlati al trattamento.

Dallo studio è emerso che l'inibizione combinata di HDAC e di mTOR presenta un'attività promettente nei pazienti con linfoma di Hodgkin recidivato e/o refrattario, e richiede ulteriori indagini. ( Xagena_2020 )

Fonte: Clinical Cancer Research, 2020

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