Fitusiran, un siRNA ( piccolo RNA interferente ) terapeutico sottocutaneo sperimentale, è mirato all'antitrombina con l'obiettivo di riequilibrare l'emostasi nelle persone con emofilia A o emofilia B, indipendentemente dallo stato dell'inibitore.
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza della profilassi con Fitusiran nelle persone con emofilia grave senza inibitori.
Lo studio multicentrico, in aperto, randomizzato di fase 3 ATLAS-A/B è stato condotto in 45 siti in 17 Paesi.
I partecipanti di sesso maschile di almeno 12 anni con emofilia A o B grave senza inibitori, che erano stati precedentemente trattati su richiesta con concentrati di fattori della coagulazione, sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 80 mg di Fitusiran sottocutaneo una volta al mese o a continuare con i concentrati di fattori della coagulazione su richiesta per un totale di 9 mesi.
La randomizzazione è stata stratificata per numero di eventi di sanguinamento nei 6 mesi precedenti lo screening ( 10 sanguinamenti o meno e più di 10 sanguinamenti ) e per tipo di emofilia ( emofilia A o B ).
L'endpoint primario era il tasso di sanguinamento annualizzato, analizzato nel set di analisi per intention-to-treat ( ITT ).
La sicurezza e la tollerabilità sono state valutate nel set di analisi di sicurezza.
Tra il 2018 e il 2021, 177 partecipanti di sesso maschile sono stati sottoposti a screening per l'idoneità e 120 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere la profilassi con Fitusiran ( n=80 ) o concentrati di fattori della coagulazione su richiesta ( n=40 ).
Il follow-up mediano è stato di 7.8 mesi nel gruppo Fitusiran e di 7.8 mesi nel gruppo dei concentrati di fattori della coagulazione su richiesta.
Il tasso di sanguinamento annualizzato mediano è stato di 0.0 nel gruppo Fitusiran e di 21.8 nel gruppo di concentrati di fattori della coagulazione al bisogno.
Il tasso di sanguinamento annualizzato medio stimato è risultato significativamente inferiore nel gruppo trattato con Fitusiran ( 3.1 ) rispetto al gruppo trattato con concentrati di fattori della coagulazione su richiesta ( 31.0; rate ratio 0.101; P minore di 0.0001 ).
Nel gruppo Fitusiran, 40 dei 79 partecipanti ( 51% ) trattati non hanno avuto sanguinamenti trattati rispetto a 2 dei 40 partecipanti ( 5% ) nel gruppo con concentrati di fattori della coagulazione su richiesta.
L'aumento della concentrazione di alanina aminotransferasi ( 18 su 79 partecipanti, 23%, nel set di analisi di sicurezza ) è stato l'evento avverso più comune emerso dal trattamento nel gruppo Fitusiran e l'ipertensione ( 4 su 40 partecipanti, 10% ) è stato il più comune nel gruppo con concentrati di fattore della coagulazione su richiesta.
Eventi avversi gravi insorti durante il trattamento sono stati riportati in 5 partecipanti ( 6% ) al gruppo Fitusiran ( colelitiasi n=2, 3%; colecistite n=1, 1%; infezione del tratto respiratorio inferiore n=1, 1%; e asma n=1, 1% ) e 5 partecipanti ( 13% ) al gruppo con concentrati di fattori di coagulazione su richiesta ( gastroenterite, polmonite, ideazione suicidaria, diplopia, artrosi, emorragia epidurale, frattura dell'omero, emorragia subdurale e frattura della tibia, tutti n=1, 3% ).
Non sono state segnalate trombosi o decessi correlati al trattamento.
Nei partecipanti con emofilia A o B senza inibitori, la profilassi con Fitusiran ha comportato riduzioni significative del tasso di sanguinamento annualizzato rispetto ai concentrati di fattori di coagulazione su richiesta e nessun evento di sanguinamento in circa la metà dei partecipanti.
La profilassi con Fitusiran ha mostrato efficacia emostatica sia nell'emofilia A che nell'emofilia B, e quindi ha il potenziale per essere trasformativa nella gestione di tutte le persone con emofilia. ( Xagena2023 )
Srivastava A et al, Lancet Haematology 2023; 10: 322-332
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