I pazienti con leucemia mieloide acuta positiva per duplicazione interna in tandem FLT3 ( FLT3 -ITD ) recidivante o refrattaria presentano una prognosi sfavorevole, compresa un'alta frequenza di recidiva, una risposta più scarsa alla terapia di salvataggio e una sopravvivenza globale più breve rispetto ai pazienti con malattia wild-type FLT3.
Si è determinato se Quizartinib come agente singolo, un inibitore FLT3 di tipo II orale, altamente potente e selettivo, migliori la sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia di salvataggio.
QuANTUM-R è uno studio di fase 3 randomizzato, controllato, condotto in 152 ospedali e centri oncologici in 19 Paesi.
Pazienti ammissibili di età pari o superiore a 18 anni con ECOG performance status di 0-2 con leucemia mieloide acuta FLT3-ITD recidivata o refrattaria ( durata della prima remissione completa composita 6 mesi o inferiore ) dopo terapia standard con o senza trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche sono stati assegnati in modo casuale, stratificando in base alla risposta alla terapia precedente e alla scelta della chemioterapia, a Quizartinib ( 60 mg, 30 mg lead-in, per via orale una volta al giorno ) o a un farmaco a scelta del medico per la chemioterapia preselezionata: Citarabina sottocutanea a basso dosaggio ( iniezione sottocutanea di Citarabina 20 mg due volte al giorno nei giorni 1-10 di 28 giorni cicli ); infusioni endovenose di Mitoxantrone ( 8 mg/m2 al giorno ), Etoposide ( 100 mg/m2 al giorno ) e Citarabina ( 1.000 mg/m2 al giorno nei giorni 1-5 fino a 2 cicli di 28 giorni ); o a fattore stimolante le colonie di granulociti per via endovenosa ( 300 mcg/m2 al giorno o 5 mcg/kg al giorno per via sottocutanea nei giorni 1-5 ), Fludarabina ( infusione endovenosa 30 mg/m2 al giorno nei giorni 2-6 ), Citarabina ( infusione endovenosa 2.000 mg/m2 al giorno nei giorni 2-6 ) e Idarubicina ( infusione endovenosa 10 mg/m2 al giorno nei giorni 2-4 in un massimo di 2 cicli di 28 giorni ).
I pazienti che procedevano al trapianto di cellule staminali emopoietiche dopo Quizartinib potevano riprendere Quizartinib dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche.
L'endpoint primario era la sopravvivenza globale nella popolazione intention-to-treat.
Tra il 2014 e il 2017 sono stati arruolati 367 pazienti, di cui 245 assegnati in modo casuale a Quizartinib e 122 a chemioterapia.
4 pazienti nel gruppo Quizartinib e 28 nel gruppo chemioterapico non sono stati trattati.
Il follow-up mediano è stato di 23.5 mesi.
La sopravvivenza globale è stata più lunga per Quizartinib che per la chemioterapia ( hazard ratio, HR=0.76, P=0.02 ).
La sopravvivenza globale mediana è stata di 6.2 mesi nel gruppo Quizartinib e 4.7 mesi nel gruppo di chemioterapia.
Gli eventi avversi più comuni emergenti dal trattamento di grado 3-5 non-ematologici ( entro 30 giorni o meno dall'ultima dose o a più di 30 giorni se sospettati di essere eventi correlati al trattamento ) per Quizartinib ( 241 pazienti ) e chemioterapia ( 94 pazienti ) sono stati sepsi o shock settico ( 46 pazienti, 19%, per Quizartinib vs 18, 19%, per la chemioterapia ), polmonite ( 29, 12%, vs 8, 9% ) e ipopotassiemia ( 28, 12%, vs 8, 9% ).
Gli eventi avversi gravi più frequentemente correlati al trattamento sono stati neutropenia febbrile ( 18 pazienti, 7% ), sepsi o shock settico ( 11, 5% ), prolungamento dell'intervallo QT ( 5, 2% ) e nausea ( 5, 2% ) nel gruppo Quizartinib e neutropenia febbrile ( 5, 5% ), sepsi o shock settico ( 4, 4% ), polmonite ( 2, 2% ) e piressia ( 2, 2% ) nel gruppo di chemioterapia.
Il prolungamento dell'intervallo QT di grado 3 nel gruppo Quizartinib era insolito ( 8, 3%, secondo lettura centrale, 10, 4%, secondo rapporto dello sperimentatore ); non si sono verificati eventi di grado 4.
Vi sono stati 80 decessi ( 33% ) emergenti dal trattamento nel gruppo Quizartinib ( 31, 13% dei quali dovuti a eventi avversi ) e 16 ( 17% ) nel gruppo di chemioterapia ( 9, dei quali, 10%, erano dovuti a eventi avversi ).
Il trattamento con Quizartinib ha mostrato un beneficio in termini di sopravvivenza rispetto alla chemioterapia di salvataggio e ha avuto un profilo di sicurezza gestibile nei pazienti con patologie rapidamente proliferative e prognosi molto scarsa.
Quizartinib potrebbe essere considerato un nuovo standard di cura.
Dato che ci sono solo alcune opzioni di trattamento disponibili, questo studio ha evidenziato il valore del targeting della mutazione del driver FLT3 -ITD con un inibitore FLT3 altamente potente e selettivo. ( Xagena2019 )
Cortes JE et al, Lancet Oncology 2019; 20: 984-997
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