L'aggiunta di Daratumumab per via sottocutanea ( Darzalex Faspro ) a Pomalidomide ( Imnovid ) e Desametasone ha esteso in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) tra i pazienti con mieloma multiplo pretrattato.
Anche la formulazione sottocutanea è apparsa ben tollerata, determinando un numero significativamente inferiore di reazioni correlate all'infusione e richiedendo un tempo di somministrazione notevolmente inferiore rispetto alla formulazione per via endovenosa, come hanno mostrato i risultati dello studio di fase 3 randomizzato APOLLO.
Il farmaco immunomodulatore Pomalidomide in combinazione con Desametasone a basso dosaggio è il trattamento standard per i pazienti che hanno ricevuto due o più linee di terapia e non sono riusciti a ottenere risposte durature alla Lenalidomide e a un inibitore del proteasoma.
Daratumumab, un anticorpo monoclonale mirato a CD38, ha mostrato attività come monoterapia o in combinazione con altri regimi standard per il mieloma multiplo.
Tuttavia, la somministrazione endovenosa di Daratumumab richiede almeno 2 ore e spesso i pazienti devono trascorrere un'intera giornata in clinica per ogni infusione.
Una formulazione sottocutanea, Daratumumab e Ialuronidasi, è approvata negli Stati Uniti per molte delle stesse indicazioni della formulazione endovenosa e la somministrazione richiede solo pochi minuti.
Lo studio APOLLO è stato condotto per valutare l'aggiunta della formulazione sottocutanea a Pomalidomide e Desametasone a basso dosaggio per i pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario che avevano ricevuto almeno una precedente terapia, tra cui Lenalidomide e un inibitore del proteasoma.
L'analisi primaria ha incluso 304 pazienti ( età media, 67 anni; range, 35-90 ) di 12 Paesi europei. Circa il 60% dei pazienti aveva un'età superiore ai 65 anni.
Tutti i pazienti avevano un performance status ECOG compreso tra 0 e 2 e valori di clearance della creatinina di almeno 30 ml/min.
La maggior parte dei pazienti presentava una malattia allo stadio I ( 45% ) o II ( 33% ) secondo ISS ( International Staging System ).
Circa un terzo ( 35% ) presentava un rischio citogenetico elevato, definito come presenza di delezione 17p, traslocazione t (14; 16) o traslocazione t (4; 14).
I pazienti avevano ricevuto una mediana di due precedenti linee di terapia ( range, 1-5 ). Tutti avevano risposto al trattamento precedente e sono progrediti durante o dopo il regime più recente.
La maggior parte dei pazienti ( 79.6% ), compreso l'11% dei pazienti che avevano ricevuto solo una precedente terapia, erano refrattari a Lenalidomide; il 48% era refrattario a un inibitore del proteasoma; e il 42.4% era refrattario a entrambi.
I criteri di esclusione includevano un precedente trattamento con Pomalidomide o farmaci anti-CD38.
I pazienti hanno ricevuto il trattamento in cicli di 28 giorni fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
153 pazienti sono stati randomizzati a Pomalidomide alla dose di 4 mg al giorno nei giorni da 1 a 21 e a Desametasone alla dose di 40 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22 ( 20 mg per i pazienti di età pari o superiore a 75 anni ).
Gli altri 151 pazienti hanno ricevuto lo stesso regime Pomalidomide - Desametasone più Daratumumab somministrato settimanalmente nei cicli 1 e 2, ogni 2 settimane nei cicli da 3 a 6, e successivamente ogni 4 settimane.
I primi 7 pazienti nel regime sperimentale hanno ricevuto Daratumumab per via endovenosa alla dose di 16 mg/kg.
Dopo la modifica del protocollo, tutti i pazienti nel gruppo sperimentale hanno ricevuto la formulazione sottocutanea, che consiste in Daratumumab dosato a 1.800 mg co-formulato con l'enzima ialuronidasi umana ricombinante.
La sopravvivenza libera da progressione era l'endpoint primario. I principali endpoint secondari includevano: il tasso di risposta globale ( ORR ), il tasso di risposta completa o migliore, il tasso di risposta parziale molto buona o migliore, il tasso minimo di negatività residua della malattia, la sopravvivenza globale ( OS ) e la sicurezza.
La durata mediana del trattamento è stata di 11.5 mesi per coloro che hanno ricevuto Daratumumab e di 6.6 mesi per coloro che hanno ricevuto solo Pomalidomide e Desametasone.
La durata mediana dell'iniezione di Daratumumab per via sottocutanea è stata di 5 minuti ( range, 1-22 ).
I ricercatori hanno eseguito l'analisi primaria dopo 190 eventi di sopravvivenza PFS. Il follow-up mediano è stato di 16.9 mesi.
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di miglioramento della sopravvivenza libera da progressione nel gruppo Daratumumab ( mediana, 12.4 mesi versus 6.9 mesi; hazard ratio, HR = 0.63; IC 95%, 0.47-0.85 ).
E' stato osservato beneficio riguardo alla sopravvivenza libera da progressione in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusi i pazienti che erano refrattari a Lenalidomide ( mediana, 9.9 mesi vs 6.5 mesi; HR = 0.63 ) e in quelli stratificati per età, stadio della malattia, numero di terapie precedenti e profilo citogenetico.
I pazienti assegnati a Daratumumab sono apparsi molto più propensi a ottenere una risposta ematologica ( 69% vs 46%; odds ratio, OR = 2.68; IC 95%, 1.65-4.35 ); avevano anche maggiore probabilità di ottenere una risposta completa o migliore ( 25% vs 4% ), una risposta parziale molto buona o migliore ( 51% vs 20% ) e una negatività di malattia residua minima ( 9% vs 2%; P =0. 0102 ).
99 pazienti ( 33% ) erano deceduti al momento del cutoff dei dati.
E' stato riportato un hazard ratio per la sopravvivenza globale di 0.91 ( IC 95%, 0.61-1.35 ) con Daratumumab; tuttavia, i dati sulla sopravvivenza erano immaturi, e il follow-up continua.
I tassi di anemia ( qualsiasi grado, 37% vs 44%; grado 3/4, 17% vs 21% ) e di trombocitopenia ( qualsiasi grado, 32% vs 33%; grado 3/4, 17% vs 18% ) erano comparabili tra i gruppi Daratumumab e no-Daratumumab.
Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni che si sono verificati più frequentemente tra i pazienti trattati con Daratumumab includevano: neutropenia ( 68% vs 51% ), leucopenia ( 17% vs 5% ), linfopenia ( 12% vs 3% ), neutropenia febbrile ( 9% vs 3% ) e polmonite ( 13% vs 7% ).
Il 5% dei pazienti che hanno ricevuto Daratumumab per via sottocutanea ha sviluppato reazioni correlate all'infusione; tutti erano di grado 1 o 2. Il 2% dei pazienti ha manifestato reazioni locali al sito di iniezione di grado 1.
Una percentuale comparabile di pazienti nei gruppi Daratumumab e no-Daratumumab ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi emergenti dal trattamento ( 2% vs 3% ) o eventi avversi emergenti dal trattamento che hanno portato alla morte ( 7% vs 5% ).
Il 2% dei pazienti in ciascun gruppo ha sviluppato tumori maligni primari secondari.
I risultati dello studio hanno mostrato che il regime con Daratumumab per via sottocutaneo è un'opzione di trattamento efficace, sicura e conveniente per questa popolazione di pazienti con mieloma multiplo. ( Xagena2020 )
Fonte: American Society of Hematology - ASH Virtual Annual Meeting, 2020
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