Rilzabrutinib, un inibitore covalente orale e reversibile della tirosina-chinasi di Bruton, può aumentare la conta piastrinica nei pazienti con trombocitopenia immune per mezzo di due meccanismi d'azione: diminuzione della distruzione delle piastrine mediata dai macrofagi ( recettore Fc-gamma ) e ridotta produzione di autoanticorpi patogeni.
In uno studio clinico internazionale, adattativo, in aperto, di determinazione della dose, di fase 1-2, è stata valutata la terapia con Rilzabrutinib nei pazienti con trombocitopenia immune precedentemente trattati.
È stato utilizzato un aumento della dose intrapaziente di Rilzabrutinib orale per un periodo di 24 settimane; la dose iniziale più bassa era di 200 mg una volta al giorno, con dosi iniziali più elevate di 400 mg una volta al giorno, 300 mg due volte al giorno e 400 mg due volte al giorno.
Gli endpoint primari erano la sicurezza e la risposta piastrinica ( definita come almeno due conte piastriniche consecutive maggiori o uguali a 50 x 10(3) per millimetro cubo e un aumento rispetto al basale maggiore o uguale a 20 x 10(3) per millimetro cubo senza l'uso di farmaci di salvataggio ).
Sono stati arruolati 60 pazienti. Al basale, la conta piastrinica mediana era 15 x 10(3) per millimetro cubo, la durata mediana della malattia era di 6.3 anni e i pazienti avevano ricevuto in precedenza una mediana di quattro diverse terapie per la trombocitopenia immune.
Tutti gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati di grado 1 o 2 e transitori.
Non si sono verificati sanguinamenti correlati al trattamento o eventi trombotici di grado 2 o superiore.
A una mediana di 167.5 giorni di trattamento, 24 dei 60 pazienti ( 40% ) in totale e 18 dei 45 pazienti ( 40% ) che avevano iniziato il trattamento con Rilzabrutinib alla dose più alta hanno raggiunto l'endpoint primario di risposta piastrinica.
Il tempo mediano alla prima conta piastrinica di almeno 50 x 10(3) per millimetro cubo è stato di 11.5 giorni.
Tra i pazienti con una risposta piastrinica primaria, la percentuale media di settimane con una conta piastrinica di almeno 50 x 10(3) per millimetro cubo è stata del 65%.
Rilzabrutinib è risultato attivo e associato a effetti tossici solo di basso grado a tutti i livelli di dose. La dose di 400 mg due volte al giorno è stata identificata come la dose adatta per ulteriori test.
Nel complesso, Rilzabrutinib ha mostrato un'attività clinica rapida e duratura che è migliorata con la durata del trattamento. ( Xagena2022 )
Kuter DJ et al, N Engl J Med 2022; 386: 1421-1431
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