Roche Ematologia
ELN 2018
Janssen Oncology
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Sicurezza e attività di Ibrutinib in associazione a Nivolumab nei pazienti con linfoma non-Hodgkin recidivante o leucemia linfatica cronica


Studi preclinici hanno mostrato effetti antitumorali sinergici tra il blocco prodotto da Ibrutinib e il blocco del checkpoint immunitario.
Sono state valutate la sicurezza e l'attività di Ibrutinib ( Imbruvica ) in combinazione con Nivolumab ( Opdivo ) nei pazienti con noplasie maligne a cellule B recidivanti o refrattarie.

È stato condotto uno studio in due parti, in aperto, di fase 1/2a presso 21 ospedali in Australia, Israele, Polonia, Spagna, Turchia e Stati Uniti.

L'obiettivo primario della parte A ( aumento della dose ) era di valutare la sicurezza giornaliera di Ibrutinib ( 420 mg o 560 mg ) in combinazione con Nivolumab per via endovenosa ( 3 mg/kg ogni 2 settimane ) per accertare una dose raccomandata di fase 2 nei pazienti con leucemia linfocitica cronica ad alto rischio recidivante o refrattaria o linfoma a piccoli linfociti ( del17p o del11q ), linfoma follicolare o linfoma diffuso a grandi cellule B.

L'obiettivo principale della fase di espansione della parte B era di stabilire l'attività preliminare ( la proporzione di pazienti che hanno ottenuto una risposta globale ) della combinazione di Ibrutinib e Nivolumab in quattro coorti: leucemia linfatica cronica recidiva o refrattaria ad alto rischio o linfoma a piccoli linfociti ( del17p o del11q ), linfoma follicolare, linfoma diffuso a grandi cellule B e trasformazione di Richter.

Tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento sono stati inclusi nell'analisi primaria e le analisi sono state condotte in base alla coorte di malattia.

Tra il 2015 e il 2017, 144 pazienti sono stati arruolati nello studio. 3 pazienti sono deceduti prima di ricevere un trattamento di studio; quindi, 141 pazienti sono stati inclusi nell'analisi, 14 nella parte A e 127 nella parte B.

Una tossicità dose-limitante ( iperbilirubinemia di grado 3 ) è stata riportata alla dose di 420 mg nella coorte di linfoma diffuso a grandi cellule B, che si è risolta dopo 5 giorni.

La combinazione di Ibrutinib e Nivolumab ha portato a risposte complessive in 22 su 36 pazienti ( 61% ) con leucemia linfatica cronica ad alto rischio o linfoma a piccoli linfociti, 13 su 40 pazienti (33%) con linfoma follicolare, 16 su 45 pazienti (36%) con linfoma diffuso a grandi cellule B e 13 su 20 pazienti (65%) con trasformazione di Richter.

Gli eventi avversi più comuni di tutti i gradi sono stati diarrea ( 47 su 141 pazienti, 33% ), neutropenia ( 44, 31% ) e affaticamento ( 37, 26% ).
11 pazienti su 141 ( 8% ) hanno manifestato eventi avversi che hanno portato alla morte; nessuno è stato segnalato come correlato al farmaco.
Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati neutropenia ( 40 pazienti su 141, 28% ) e anemia ( 32, 23% ).

L'incidenza di neutropenia di grado 3-4 è variata da 8 pazienti su 45 ( 18% ) con linfoma diffuso a grandi cellule B a 19 pazienti su 36 ( 53% ) con leucemia linfocitica cronica o linfoma a piccoli linfociti; l'incidenza di anemia di grado 3-4 è variata da 5 pazienti su 40 ( 13% ) con linfoma follicolare a 7 pazienti su 20 ( 35% ) con trasformazione di Richter.
Gli eventi avversi gravi più comuni hanno incluso anemia ( 6 su 141 pazienti, 4% ) e polmonite ( 5, 4% ).
Gli eventi avversi immuno-correlati di grado 3-4 più comuni sono stati rash ( 11 su 141 pazienti, 8% ) e aumento della alanina aminotransferasi [ ALT ] ( 3, 2% ).

La combinazione di Ibrutinib e Nivolumab ha presentato un profilo di sicurezza accettabile e l'attività preliminare è stata simile a quella riportata con Ibrutinib come singolo agente nella leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti, linfoma follicolare e linfoma diffuso a grandi cellule B.
La risposta clinica nei pazienti con trasformazione di Richter è stata promettente e supporta una ulteriore valutazione clinica. ( Xagena2019 )

Younes A et al, Lancet Haematology 2019; 6: 67-78

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