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Sicurezza ed efficacia preliminare di Venetoclax con Decitabina o Azacitidina in pazienti anziani con leucemia mieloide acuta non-trattata in precedenza


I pazienti anziani di età pari o superiore a 65 anni affetti da leucemia mieloide acuta hanno esiti infausti, e non esiste una terapia efficace standard di cura.
Il trattamento con agenti ipometilanti come Azacitidina e Decitabina è comune, ma le risposte sono modeste e generalmente di breve durata.
L'inibitore della proteina anti-apoptotica BCL-2 Venetoclax ( Venclyxto ) ha mostrato promettente attività come singolo agente in pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria; i dati preclinici hanno mostrato una sinergia tra agenti ipometilanti e Venetoclax, che ha portato a uno studio di fase 1b su questa combinazione.

I pazienti precedentemente non-trattati di età pari o superiore a 65 anni con leucemia mieloide acuta che non erano eleggibili per la terapia di induzione standard sono stati arruolati in uno studio di fase 1b non-randomizzato, in aperto.
I pazienti dovevano avere un ECOG performance status di 0-2 e una citogenetica a rischio intermedio o basso.

I pazienti sono stati arruolati in uno di tre gruppi per la fase di dose-escalation ( aumento graduale del dosaggio ) dello studio: gruppo A ( Venetoclax e Decitabina endovenosa 20 mg/m2, giorni 1-5 di ogni ciclo di 28 giorni ), gruppo B ( Venetoclax e Azacitidina sottocutanea o endovenosa 75 mg/m2, giorni 1-7 di ciascun ciclo di 28 giorni ) e gruppo C ( sottostudio di Venetoclax e Decitabina con l'inibitore orale CYP3A Posaconazolo, 300 mg due volte nel ciclo 1, giorno 21 e 300 mg una volta al giorno dal ciclo 1, giorni 22-28, per valutare il suo effetto sulla farmacocinetica di Venetoclax ).

L'escalation della dose ha seguito un disegno standard con almeno tre pazienti valutabili arruolati per coorte; le dosi giornaliere target di Venetoclax per i gruppi A e B sono state 400 mg ( coorte 1 ), 800 mg ( coorti 2 e 3 ) e 1.200 mg ( coorte 4 ) e 400 mg per il gruppo C.

Gli endpoint primari erano la sicurezza e la farmacocinetica di Venetoclax più Decitabina o Azacitidina, e determinare la dose massima tollerata e la dose raccomandata di fase 2.
Gli endpoint secondari comprendevano l'attività preliminare anti-leucemica di Venetoclax con Decitabina o Azacitidina attraverso l'analisi della risposta globale, durata della risposta e sopravvivenza globale.
Sono state analizzate la sicurezza, la farmacocinetica e l'attività anti-leucemica in tutti i pazienti che hanno ricevuto una o più dosi di Venetoclax.

Sono stati arruolati nello studio 57 pazienti. 23 pazienti nel gruppo A e 22 pazienti nel gruppo B sono stati arruolati tra il 2014 e il 2015 e 12 pazienti nel gruppo C sono stati arruolati tra il 2015 e il 2016.

Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni emersi dal trattamento sono stati: trombocitopenia ( 27 su 57 pazienti, 47%, 9 nel gruppo A, 13 nel gruppo B e 5 nel gruppo C ), neutropenia febbrile ( 24 su 57, 42%; 11 nel gruppo A, 10 nel gruppo B e 3 nel gruppo C ) e neutropenia ( 23 su 57, 40%; 12 nel gruppo A, 8 nel gruppo B e 3 nel gruppo C ).

L'evento avverso grave emergente dal trattamento più comune nei gruppi A e B era la neutropenia febbrile ( 7 su 23 pazienti, 30%, vs 7 su 22, 32% ), mentre nel gruppo C era un'infezione polmonare ( 4 su 12 pazienti, 33% ).
49 su 57 pazienti ( 86% ) hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento; il più comune nei gruppi A e B includeva nausea ( 12 pazienti, 52%, vs 7, 32% ), affaticamento ( 6 pazienti, 26%, vs 7, 32% ) e diminuzione della conta dei neutrofili ( 6 pazienti, 26% vs 6, 27% ), mentre nel gruppo C i più comuni erano nausea ( 7 su 12 pazienti, 58% ), leucopenia ( 6, 50% ), vomito ( 5, 42% ), e diminuzione della conta piastrinica ( 5, 42% ).

La dose massima tollerata non è stata raggiunta. La dose raccomandata di fase 2 era di 400 mg una volta al giorno oppure 800 mg con un programma di dosaggio interrotto ( espansione di sicurezza ).

In totale, 4 su 57 pazienti ( 7% ) erano deceduti entro 30 giorni dalla prima dose di Venetoclax a causa di sepsi ( gruppo B ), batteriemia ( gruppo A ), infezione polmonare ( gruppo C ) e insufficienza respiratoria ( gruppo A ).

La sindrome da lisi tumorale non è stata osservata.

Decitabina e Azacitidina non hanno sostanzialmente influenzato l'esposizione a Venetoclax.

Complessivamente, 35 su 57 pazienti ( 61% ) hanno raggiunto la remissione completa o la remissione completa con recupero del midollo incompleto.
Nei gruppi A e B, 27 su 45 pazienti ( 60% ) hanno avuto remissione completa o remissione completa con recupero del midollo incompleto.

La terapia con Venetoclax più un agente ipometilante sembra essere un nuovo regime ben tollerato con una attività promettente in questa popolazione di pazienti.
La valutazione delle coorti di espansione è in corso a dosi di 400 mg e 800 mg utilizzando le combinazioni di entrambi gli agenti ipometilanti. ( Xagena2018 )

DiNardo CD et al, Lancet Oncol 2018; 19: 216-228

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