Nel corso del Meeting dell’American Society of Hematology ( ASH ) che si è tenuto a San Diego è stato presentato l’aggiornamento dello studio di fase Ib ( KEYNOTE-013 ) relativo all’utilizzo di Pembrolizumab ( Keytruda ) nel setting dei pazienti con linfoma di Hodgkin in recidiva o refrattario.
I risultati hanno confermato l’efficacia di Pembrolizumab e, soprattutto, la durata della risposta ottenuta.
Sono stati anche presentati i dati relativi allo studio di fase II ( KEYNOTE-087 ) nel linfoma di Hodgkin in recidiva o refrattario trattati con Pembrolizumab stratificando i pazienti in funzione del timing del pregresso utilizzo del Bentruximab vedotin [ Adcetris ] ( pre- o post-trapianto autologo ) e nel setting dei pazienti ineleggibili al trapianto autologo.
I risultati dello studio hanno dimostrato la medesima efficacia in termini di risposta globale e risposta completa nei tre diversi sottogruppi ed in particolare la percentuale di risposta completa nello studio di fase II è leggermente superiore allo studio di fase Ib.
KEYNOTE-087
KEYNOTE-087 è uno studio multicentrico, di fase II, in aperto, di coorte, per stimare l’attività di Pembrolizumab ( 200 mg in dose fissa ogni 3 settimane ) in monoterapia in pazienti con linfoma di Hodgkin classico in recidiva o refrattario suddivisi in tre coorti.
Endpoint primari erano la sicurezza globale, la tollerabilità e il tasso di risposta obiettiva ( ORR; con revisione centrale indipendente in cieco, BICR ), mentre gli endpoint secondari erano la ORR ( con revisione dello sperimentatore ), la durata della risposta ( DOR ), la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OR ).
Le coorti dei pazienti servivano a valutare le misure di outcome in: pazienti con malattia in progressione dopo trapianto autologo di cellule staminali e successivo trattamento con Brentuximab vedotin, un coniugato anticorpo-farmaco ( Coorte 1 ); pazienti nei quali la chemioterapia di salvataggio aveva fallito e non erano eleggibili al trapianto e avevano malattia in progressione dopo trattamento con Brentuximab vedotin ( Coorte 2 ) e pazienti con malattia in progressione dopo trapianto e che non avevano ricevuto Brentuximab vedotin dopo questo ( Coorte 3 ).
Nei 210 pazienti arruolati, la ORR era del 69.0% ( n=145; IC 95%: 62.3 – 75.2 ) con BIRC e il tasso di remissione completa era del 22.4% ( n=47; IC 95%: 16.9 – 28.6 ).
In tutte le coorti, il 93% dei pazienti ha manifestato una riduzione della massa tumorale ( n=192 ).
Per ciascuna coorte, i dati hanno indicato:
• Nella Coorte 1 ( n=69 ), la ORR era del 73.9% ( n=51; IC 95%: 61.9 – 83.7 ), con remissioni complete nel 21.7% dei pazienti ( n=15; IC 95%: 12.7 – 33.3 ) e remissioni parziali nel 52.2% ( n=36; IC 95%: 39.8 – 64.4 ). Un ulteriore 15.9% dei pazienti ha manifestato stabilizzazione della malattia ( n=11; IC 95%: 8.2 – 26.7 ) e il 7.2% progressione ( n=5; IC 95%: 2.4 – 16.1 ). Inoltre, l’82.2% dei pazienti responder ha avuto una risposta della durata di 6 mesi o superiore.
• Nella Coorte 2 ( n=81 ), la ORR era del 64.2% ( n=52; IC 95%: 52.8 – 74.6 ), con remissioni complete nel 24.7% dei pazienti ( n=20; IC 95%: 15.8 – 35.5 ) e remissioni parziali nel 39.5% ( n=32; IC 95%: 28.8 – 51.0 ). Un ulteriore 12.3% dei pazienti ha manifestato stabilizzazione della malattia ( n=10; IC 95%: 6.1 – 21.5 ) e il 21.0% progressione ( n=17; IC 95%: 12.7 – 31.5 ). Inoltre, il 70% dei pazienti responder ha presentato una risposta della durata di 6 mesi o superiore.
• Nella Coorte 3 ( n=60 ), la ORR era del 70.0% ( n=42; IC 95%: 56.8 – 81.2 ), con remissioni complete nel 20.0% dei pazienti ( n=12; IC 95%: 10.8 – 32.3 ) e remissioni parziali nel 50.0% ( n=30; IC 95%: 36.8 – 63.2 ). Un ulteriore 16.7% dei pazienti ha manifestato stabilizzazione della malattia ( n=10; IC 95%: 8.3 – 28.5 ) e il 13.3% progressione ( n=8; IC 95%: 5.9 – 24.6 ). Inoltre, il 75.6% dei pazienti responder ha presentato una risposta della durata di 6 mesi o superiore.
I risultati hanno incluso anche una analisi dei pazienti con malattia primaria refrattaria ( n=73 ), definita come fallimento di ottenere una risposta completa o parziale al trattamento di prima linea. In questa popolazione di pazienti, la ORR ( con BIRC ) era del 79.5% ( n=58; IC 95%: 68.4 – 88.0 ). Inoltre, una ORR pari a 67.8% ( IC 95%: 59.6 – 75.3 ) è stata riportata in pazienti in recidiva dopo tre o più linee di terapia ( n = 99/146 ).
Il profilo di sicurezza di Pembrolizumab era in linea con quanto osservato in precedenti studi. Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento erano ipotiroidismo ( 12.4% ), febbre ( 10.5% ), fatigue ( 9.0% ), rash ( 7.6% ), diarrea ( 7.1% ), cefalea ( 6.2% ), nausea ( 5.7% ), tosse ( 5.7% ) e neutropenia ( 5.2% ). Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni correlati al trattamento erano neutropenia ( 2.4% ), diarrea ( 1.0% ) e dispnea ( 1.0% ). Eventi avversi immuno-mediati includevano polmonite ( 2.9% ), ipertiroidismo ( 2.9% ), colite ( 1.0% ) e miosite ( 1.0% ). Sono state registrate 9 interruzioni della terapia per eventi avversi correlati al trattamento. ma nessun decesso legato alla terapia.
KEYNOTE-013
KEYNOTE-013 è uno studio di fase 1b, multicentrico, non-randomizzato, tuttora in corso, che sta valutando in circa 200 pazienti la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di Pembrolizumab in monoterapia nei pazienti con tumori del sangue, che includevano sindromi mielodisplatiche, mieloma multiplo, linfoma di Hodgkin classico, linfoma mediastinico a grandi cellule B e certi tipi di linfoma non-Hodgkin.
Endpoint primari dello studio includevano la sicurezza globale, la tollerabilità e il tasso di remissione completa ( misurato con i criteri di risposta dell’International Harmonization Project ). Endpoint secondari erano il tasso di risposta obiettiva, la durata della risposta obiettiva, sopravvivenza senza progressione, e sopravvivenza globale.
I dati di una coorte dello studio valutavano Pembrolizumab in monoterapia ( 10 mg/kg ogni due settimane ) in pazienti con linfoma di Hodgkin classico in recidiva o refrattario in progressione durante o dopo trattamento con Brentuximab vedotin successivo al fallimento del trapianto autologo di cellule staminali o che non erano eleggibili al trapianto.
La risposta è stata determinata alla settimana 12, e successivamente ogni 8 settimane in accordo ai criteri 2007 dell’International Harmonization Project.
In tutti e 31 i pazienti arruolati nella coorte con linfoma di Hodgkin classico dello studio KEYNOTE-013, il tasso di risposta obiettiva era del 58% ( n=18; IC 95%: 39 – 76 ), con BIRC, e il tasso di remissione completa era del 19% ( n = 6; IC 95%: 8 – 38 ).
Il 39% dei pazienti ha ottenuto una remissione parziale ( n = 12; IC 95%: 22 – 58 ) e il 23% una stabilizzazione della malattia ( n = 7; IC 95%: 10 – 41 ).
La durata mediana della risposta non è stata ancora raggiunta ( range: 0.0+ - 26.1+ mesi ) e il 70% dei pazienti responder aveva una risposta della durata di 12 mesi o superiore.
La durata mediana del follow-up è stato di 29 mesi.
Misurata con BIRC, la sopravvivenza mediana libera da progressione era di 11.4 mesi ( range: 4.9 – 27.8 ). Il tasso di sopravvivenza senza progressione a 6 mesi era del 66% e quello a 12 mesi del 48%.
La sopravvivenza mediana globale non è stata raggiunta. I tassi di sopravvivenza globale a 6 e 12 mesi erano rispettivamente del 100% e 87%.
Il profilo di sicurezza di Pembrolizumab era in linea con quanto osservato in precedenti studi. Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento erano diarrea ( 19% ), ipotiroidismo ( 13% ), polmonite ( 13% ), nausea ( 13% ), fatigue ( 10% ) e dispnea ( 10% ).
Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni correlati al trattamento erano colite ( 3% ), dolore all’ascella ( 3% ), aumento di AST ( 3% ), gonfiore alle articolazioni ( 3% ), dolore dorsale da sindrome nefrosica ( 3% ) e dispnea ( 3% ).
Eventi avversi che hanno portato all’interruzione della terapia erano sindrome nefrosica ( grado 3 ), malattia interstiziale polmonare ( grado 2 ) e polmonite (grado 2).
Non è stato riscontrato alcun decesso correlato alla terapia. ( Xagena2016 )
Fonte: Merck, 2016
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