La Commissione europea ( CE ) ha approvato Kymriah ( Tisagenlecleucel ). Le indicazioni approvate sono per il trattamento di pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni di età con leucemia linfoblastica acuta ( LLA ) a cellule B refrattaria, in recidiva post-trapianto o in seconda o successiva ricaduta; e per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario ( r/r ) ( DLBCL ) dopo due o più linee di terapia sistemica.
Kymriah, sviluppato in collaborazione con l'Università della Pennsylvania ( Stati Uniti ), è un trattamento innovativo che usa le cellule T di un paziente per combattere il cancro, ed è l'unica terapia con cellule T ingegnerizzati con il recettore dell'antigene chimerico ( CAR-T ) a ricevere l'approvazione dell'Unione Europea per questi due tumori maligni delle cellule B.
Kymriah è stata anche la prima terapia cellulare CAR-T approvata dalla Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense.
L'approvazione della Commissione Europea si è basata sulla revisione di due studi clinici di registrazione a livello globale, JULIET ed ELIANA, che includevano pazienti provenienti da otto Paesi europei.
In questi studi, Kymriah ha dimostrato alti e durevoli tassi di risposta, e un profilo di sicurezza coerente in due popolazioni di pazienti difficili da trattare.
Studio ELIANA
L'approvazione di Kymriah in pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B r/r è basata sullo studio pilota di fase II ELIANA.
ELIANA è stato condotto in collaborazione con l'Università della Pennsylvania e il Children's Hospital di Philadelphia ( Stati Uniti ), valutando Kymriah in pazienti di 25 Centri negli Stati Uniti, Canada, Australia, Giappone e in Europa ( Austria, Belgio, Francia, Germania, Italia, Norvegia e Spagna ).
In questo studio globale multicentrico che ha preso in esame 75 pazienti infusi con Kymriah con 3 o più mesi di follow-up, l'81% dei pazienti ha raggiunto la remissione generale ( IC 95%: 71-89% ) con l'80% dei responder ancora in remissione a 6 mesi.
Il 60% dei pazienti ha raggiunto risposta completa ( CR ) e il 21% dei pazienti ha ottenuto una risposta cronica con recupero ematologico incompleto ( CRi ).
Tra i pazienti in remissione, il 100% non ha presentato malattia minima residua ( MRD ) nel midollo osseo.
La sopravvivenza globale ( OS ) è stata del 90% a 6 mesi e del 76% a 12 mesi. La sopravvivenza mediana globale è stata di 19.1 mesi ( IC 95%: 15.2 - non stabilita ) in questa popolazione di pazienti difficili da trattare.
In ELIANA, il 47% dei pazienti ha manifestato sindrome da rilascio di citochine di grado 3 o 4 ( CRS ).
La sindrome da rilascio di citochine è stata gestita secondo il protocollo di gestione globale di CRS.
T
Ci sono stati due decessi entro 30 giorni dall'infusione di Kymriah: uno a causa della progressione della malattia con sindrome da rilascio di citochine, e un decesso con risoluzione della sindrome a causa di emorragia intracranica.
Entro otto settimane di trattamento, il 13% dei pazienti ha manifestato eventi neurologici di grado 3.4.
I più comuni eventi neurologici gravi ( grado 3-4 ) erano encefalopatia e/o delirio.
Grave neutropenia febbrile e infezione ( grado 3-4 ) si sono verificate rispettivamente nel 36% e nel 44% dei pazienti.
Studio JULIET
L'approvazione della Commissione Europea di Kymriah in pazienti adulti con DLBCL r/r si è basata sullo studio clinico di fase II JULIET.
JULIET è stato condotto in collaborazione con l'Università della Pennsylvania ed è il più grande studio che ha esaminato una terapia CAR-T in DLBCL, arruolando pazienti da 27 Centri in 10 Paesi negli Stati Uniti, Canada, Australia, Giappone e in Europa ( Austria, Francia, Germania, Italia, Norvegia e Paesi Bassi ).
Nello studio JULIET, i pazienti venivano infusi in ambiente ospedaliero e ambulatoriale.
In questo studio globale multicentrico, su 93 pazienti valutabili che sono stati seguiti per almeno 3 mesi, Kymriah ha dimostrato un tasso di risposta globale ( ORR ) del 52% ( IC 95%, 41% - 62% ), con Il 40% che ha ottenuto una risposta completa ( CR ) e il 12% ha ottenuto una risposta parziale ( PR ).
La probabilità di recidive a 6 e 12 mesi era rispettivamente del 68% e del 65%; e la durata mediana della risposta non è stata raggiunta al momento del cut-off dei dati, indicando la sostenibilità della risposta.
Il tasso di sopravvivenza globale a 12 mesi è stato del 49% e la sopravvivenza mediana globale è stata di 11.7 mesi tra tutti i pazienti infusi ( n = 111 ) ( IC 95%, 6.6 - non stabilita ).
In JULIET, il 22% di tutti i pazienti trattati ha presentato sindrome da rilascio di citochine di grado 3-4 entro 8 settimane dall'infusione con Kymriah, come definito dalla Penn Grading Scale, una scala per la classificazione della sindrome da rilascio di citochine.
La sindrome da rilascio di citochine è stata gestita con successo a livello globale.
Il 12% dei pazienti ha presentato eventi avversi neurologici di grado 3-4, che sono stati gestiti con terapia di supporto.
Citopenie di grado 3-4 della durata di oltre 28 giorni sono state riportate sulla base dei risultati di laboratorio e includevano trombocitopenia ( 41% ), linfopenia ( 28% ), neutropenia ( 24% ), leucopenia ( 21% ) e anemia ( 14% ), infezioni e neutropenia febbrile di grado 3-4 si sono verificate rispettivamente nel 32% e nel 15% dei pazienti.
Importanti informazioni sulla sicurezza
Kymriah non deve essere somministrato in caso di ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
Inoltre, devono essere prese in considerazione le controindicazioni alla chemioterapia linfodepletante che di solito precede l'infusione di Kymriah.
Il trattamento con Kymriah deve essere ritardato se un paziente ha una delle seguenti condizioni: reazioni avverse gravi irrisolte ( specialmente reazioni polmonari, reazioni cardiache o ipotensione ) da precedenti chemioterapie; infezione incontrollata attiva; malattia attiva del trapianto contro l'ospite ( GVHD ); significativo peggioramento clinico del carico di leucemia o linfoma dopo chemioterapia linfodrenante.
Kymriah può causare effetti indesiderati che possono essere gravi, potenzialmente letali o fatali. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per i primi 10 giorni successivi all'infusione per segni e sintomi di sindrome da rilascio di citochine, eventi neurologici e altre tossicità.
I medici devono prendere in considerazione l'ospedalizzazione per i primi 10 giorni dopo l'infusione o ai primi segni / sintomi della sindrome da rilascio di citochine e/o eventi neurologici.
Dopo i primi 10 giorni successivi all'infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico.
I pazienti devono essere informati di rimanere in prossimità ( ad esempio 2 ore di viaggio ) di un Centro clinico qualificato per almeno 4 settimane dopo l'infusione.
Devono essere avvisati di contattare immediatamente il proprio medico se si verificano segni e sintomi della sindrome da rilascio di citochine, eventi neurologici, infezioni e sindrome da lisi tumorale o se si verificano altri effetti indesiderati gravi.
I pazienti devono misurare la temperatura corporea due volte al giorno per 3-4 settimane dopo il trattamento con Kymriah, e in caso di valori alti devono contattare immediatamente il proprio medico.
Kymriah può causare effetti indesiderati che potrebbero essere gravi, potenzialmente letali o fatali. Di solito si verificano nelle prime otto settimane dopo l'infusione, ma possono anche svilupparsi in seguito.
I seguenti effetti indesiderati principali possono verificarsi dopo l'infusione di Kymriah:
a) La sindrome da rilascio di citochine è stata frequentemente osservata, e quasi sempre si è verificata entro i primi 10 giorni dall'infusione di Kymriah.
I pazienti possono manifestare febbre alta, brividi, difficoltà di respirazione, nausea, vomito, diarrea, dolori muscolari, dolori articolari, bassi valori pressori, vertigini / sensazione di testa leggera e problemi di coagulazione del sangue.
Possono verificarsi reazioni avverse di più organi, come cuore, fegato o reni.
b) Gli eventi neurologici, in particolare encefalopatia, stato confusionale o delirio, possono verificarsi frequentemente con Kymriah.
Altre manifestazioni possono includere anche alterazione o diminuzione dello stato cognitivo, agitazione, convulsioni, difficoltà nel parlare, difficoltà nella comprensione della parola o perdita di equilibrio.
La maggior parte degli eventi neurologici si è verificata entro 8 settimane dall'infusione di Kymriah, ed erano eventi transitori.
A causa del rischio di effetti collaterali neurologici, i pazienti non devono guidare, utilizzare macchinari pesanti o svolgere altre attività che richiedono attenzione per 8 settimane dopo aver ricevuto Kymriah.
c) Le infezioni possono verificarsi frequentemente dopo l'infusione di Kymriah. Nel caso,
dovrebbero essere somministrati antibiotici profilattici, e devono essere effettuati test di sorveglianza prima e durante il trattamento con Kymriah.
Le infezioni sono note per complicare il decorso e la gestione della concomitante sindrome da rilascio di citochine.
La vaccinazione con vaccini a virus vivi non è raccomandata almeno 6 settimane prima dell'inizio della chemioterapia con linfodeplezione, durante il trattamento con Kymriah e fino al recupero immunitario dopo il trattamento con Kymriah.
d) La neutropenia febbrile è stata frequentemente osservata in pazienti dopo l'infusione di Kymriah. In caso di neutropenia febbrile, l'infezione deve essere valutata e gestita appropriatamente con antibiotici ad ampio spettro, liquidi e altre terapie di supporto, come indicato dal punto di vista medico.
e) La sindrome da lisi tumorale consiste in una rapida rottura delle cellule tumorali e rilascio del loro contenuto nel sangue. Questo può interferire con il funzionamento di vari organi, specialmente i reni, il cuore e il sistema nervoso.
Per ridurre al minimo il rischio di sindrome da lisi tumorale, i pazienti con elevato livello di acido urico o alto carico tumorale dovrebbero ricevere Allopurinolo o una profilassi alternativa prima dell'infusione di Kymriah.
f) Citopenia prolungata ( una bassa conta di uno o più tipi di cellule del sangue come i globuli rossi, i globuli bianchi o le piastrine ) può persistere per diverse settimane dopo Kymriah.
La maggior parte dei pazienti che avevano presentato citopenia al giorno 28 dopo il trattamento con Kymriah è migliorata o si è risolta entro tre mesi dal trattamento.
La neutropenia prolungata è risultata associata a un aumento del rischio di infezione.
g) L'ipogammaglobulinemia o l'agammaglobulinemia, una condizione in cui il livello di immunoglobuline ( anticorpi ) nel sangue è basso e il rischio di infezioni è aumentato, può verificarsi nei pazienti trattati con Kymriah.
Le precauzioni contro le infezioni, la profilassi antibiotica e la sostituzione delle immunoglobuline devono essere gestite per età e le lineeguida standard.
h) I pazienti trattati con Kymriah devono essere monitorati per tutta la vita per la possibilità di sviluppo di tumori secondari.
i) Non è noto se Kymriah possa essere trasferito al feto attraverso la placenta e causare tossicità fetale, compresa la linfocitopenia delle cellule B.
Kymriah non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Non è noto se Kymriah sia escreto nel latte umano. Non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno. Le donne che allattano al seno devono essere informate del potenziale rischio per il bambino.
l) I pazienti trattati con Kymriah non devono donare sangue, organi, tessuti e cellule per il trapianto. ( Xagena2018 )
Fonte: Novartis, 2018
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