Nei pazienti con leucemia linfatica cronica ( anche nota come leucemia linfocitica cronica ), il raggiungimento di una risposta completa con una malattia residua minima inferiore allo 0.01% ( cioè meno di 1 cellula leucemica per 10.000 leucociti ) nel midollo osseo è stato associato a una migliore sopravvivenza libera da progressione.
È stata esaminata l'attività della terapia di induzione per 9 mesi con Obinutuzumab ( Gazyvaro ) e Ibrutinib ( Imbruvica ), seguita da una strategia terapeutica guidata dalla malattia minima residua per altri 6 mesi, in pazienti precedentemente non-trattati.
È stato effettuato uno studio di fase 2 a braccio singolo in 27 ospedali universitari, ospedali generali e centri specialistici oncologici in Francia.
I pazienti eleggibili avevano almeno 18 anni e non erano stati precedentemente trattati e avevano leucemia linfatica cronica a cellule B confermata immunofenotipicamente; un ECOG performance status inferiore a 2; uno stadio Binet C secondo i criteri IWCLL 2008 o stadio Binet A e B con malattia attiva; nessuna delezione 17p o assenza di mutazione p53; ed erano considerati idonei dal punto di vista medico.
Nella prima parte dello studio ( fase di induzione ), tutti i partecipanti hanno ricevuto 8 infusioni endovenose di Obinutuzumab 1.000 mg in 6 cicli di 4 settimane e Ibrutinib orale 420 mg una volta al giorno per 9 mesi.
Nella parte 2, dopo la valutazione il giorno 1 del mese 9, i pazienti con una risposta completa e una malattia minima residua del midollo osseo inferiore allo 0.01% sono stati trattati solo con Ibrutinib orale 420 mg una volta al giorno per altri 6 mesi.
I pazienti con una risposta parziale, o con una risposta completa e con una malattia residua minima del midollo osseo dello 0.01% o superiore, hanno ricevuto nell'arco di 6 mesi 4 cicli, con una cadenza di 4 settimane, di Fludarabina, Ciclofosfamide e Obinutuzumab per via endovenosa 1.000 mg, insieme alla continuazione con Ibrutinib 420 mg una volta al giorno.
L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che ottenevano una risposta completa con una malattia minima residua del midollo osseo inferiore allo 0.1% al giorno 1 del mese 16, valutata per intention-to-treat ( ITT ).
Tra il 2015 e il 2017 sono stati arruolati 135 pazienti.
Dopo il trattamento di induzione ( giorno 1 del mese 9 ), sono stati valutati 130 pazienti, di cui 10 ( 8% ) hanno raggiunto una risposta completa con malattia minima residua del midollo osseo inferiore allo 0.01% e sono stati assegnati a Ibrutinib e 120 ( 92% ) sono stati trattati con Ibrutinib più Fludarabina, Ciclofosfamide e Obinutuzumab.
Dopo un trattamento guidato dalla malattia minima residua ( giorno 1 del mese 16 ), 84 su 135 pazienti ( popolazione ITT ) ( 62% ) hanno raggiunto una risposta completa con una malattia minima residua del midollo osseo inferiore a 0.01%.
L'evento avverso ematologico più comune è stata la trombocitopenia (i n 45 su 133 pazienti, 34%, di grado 1-2 nei mesi 1-9 e in 43 su 130 pazienti, 33%, di grado 1-2 nei mesi 9-15 ).
Gli eventi avversi non-ematologici più comuni sono state reazioni correlate all'infusione ( in 83 pazienti, 62%, di grado 1-2 nei mesi 1-9 ) e disturbi gastrointestinali ( in 62 pazienti, 48%, di grado 1 e 2 nei mesi 9-15 ).
Si sono verificati 49 eventi avversi gravi, più frequentemente infezioni ( 10 ), eventi cardiaci ( 8 ) ed eventi ematologici ( 8 ).
Non si sono verificati decessi correlati al trattamento.
La terapia di induzione di Obinutuzumab e Ibrutinib seguita da una strategia guidata dalla malattia minima residua è sicura e attiva nei pazienti con leucemia linfatica cronica non precedentemente trattata.
Con un follow-up più lungo, inclusa la valutazione dell'evoluzione della malattia residua minima, se la risposta viene mantenuta, questa strategia potrebbe essere una opzione di prima linea nei pazienti con leucemia linfatica cronica, sebbene siano necessari studi randomizzati. ( Xagena2019 )
Michallet AS et al, Lancet Haematology 2019; 6: 470-479
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