Il trattamento iniziale della leucemia promielocitica acuta coinvolge tradizionalmente Tretinoina ( Acido Retinoico tutto-trans; ATRA ) in combinazione con la chemioterapia adeguata al rischio a base di antraciclina, con Triossido di Arsenico ( Trisenox ) come trattamento di scelta per la recidiva.
Per cercare di ridurre il tasso di ricaduta, il Triossido di Arsenico è stato aggiunto alla Tretinoina ( Retin-A, Vesanoid ) e alla Idarubicina ( Zavedos ) nella terapia di induzione, ed è stato usato il Triossido di Arsenico con Tretinoina come terapia di consolidamento.
I pazienti con leucemia promielocitica acuta confermata geneticamente, non-trattati in precedenza, erano eleggibili per lo studio.
L’arruolamento ha anche richiesto un performance status ECOG di 0-3, età maggiore di 1 anno, frazione di eiezione ventricolare sinistra normale, intervallo QTc minore di 500 ms, assenza di gravi comorbidità, e consenso informato scritto.
I pazienti con varianti genetiche della leucemia promielocitica acuta ( fusione di geni diversi da PML con RARA ) erano ammissibili.
L’induzione comprendeva 45 mg/m2 di Tretinoina orale in 4 dosi divise al giorno nei giorni 1-36, 6-12 mg/m2 di Idarubicina endovenosa nei giorni 2, 4, 6 e 8, con aggiustamento per l’età, e 0.15 mg/kg per via endovenosa di Triossido di Arsenico una volta al giorno nei giorni 9-36.
La terapia di supporto ha incluso i prodotti ematologici come emostatici, e 1 mg/kg di Prednisone al giorno come profilassi contro la sindrome di differenziazione.
Due cicli di consolidamento con Tretinoina e Triossido di Arsenico erano seguiti da una terapia di mantenimento con Tretinoina per os, 6-Mercaptopurina e Metotrexato per 2 anni.
Gli endpoint primari dello studio erano la libertà da recidiva e morte precoce ( entro 36 giorni dall’inizio del trattamento ) ed è stato valutato il miglioramento rispetto ai risultati a interim a 2 anni.
Per valutare la durata della remissione sono stati confrontati gli endpoint primari e la sopravvivenza libera da malattia e globale a 5 anni nello studio APML4 con i dati a interim di APML4 a 2 anni e il protocollo di trattamento di APML3 che escludeva Triossido di Arsenico.
Tra il 2004 e il 2009 sono stati arruolati 124 pazienti, con cutoff dei dati nel 2012.
4 pazienti ( 3% ) sono morti precocemente.
Dopo un follow-up mediano di 4.2 anni, la libertà da ricaduta a 5 anni è stata del 95%, la sopravvivenza libera da malattia è stata del 95%, la sopravvivenza libera da eventi è stata del 90%, e la sopravvivenza globale è stata del 94%.
Il confronto con i dati APML3 ha dimostrato che gli hazard ratio ( HR ) sono stati 0.23 ( P=0.002 ) per la libertà da recidiva, 0.21 ( P=0.001 ) per la sopravvivenza libera da malattia, 0.34 ( P=0.002 ) per la sopravvivenza libera da eventi, e 0.35 ( P=0.02 ) per la sopravvivenza globale.
L’incorporazione del Triossido di Arsenico nella terapia di induzione iniziale e di consolidamento per la leucemia promielocitica acuta ha ridotto il rischio di recidiva rispetto ai controlli storici.
Questo miglioramento, insieme a una non significativa riduzione della mortalità precoce e l'assenza di morti in remissione, si è tradotta in una migliore sopravvivenza libera da eventi e globale. ( Xagena2015 )
Iland HJ et al, Lancet 2015; 2: e357-e366
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