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Venetoclax con il regime EPOCH-R aggiustato per la dose come terapia iniziale per i pazienti con linfoma a cellule B in forma aggressiva


EPOCH-R a dose aggiustata ( Etoposide, Prednisone, Vincristina, Ciclofosfamide, Doxorubicina e Rituximab ) è un trattamento di prima linea per i pazienti con linfomi a cellule B aggressivi.

Bcl-2 è associato a chemioresistenza dovuta al riarrangiamento del gene BCL2 o alla sovraespressione di proteine ed è antagonizzato da Venetoclax ( Venclyxto ).
È stata valutata la sicurezza di Venetoclax con EPOCH-R aggiustato per la dose come terapia iniziale nel linfoma a cellule B aggressivo.

È stato condotto uno studio di fase 1 a braccio singolo in sette centri di trattamento negli Stati Uniti.
I pazienti eleggibili erano di età compresa tra 18 e 80 anni con linfoma diffuso a grandi cellule B, confermato istologicamente, precedentemente non-trattato, linfoma non-Hodgkin indolente trasformato, linfoma a cellule B di alto grado double-hit o non altrimenti specificato, o linfoma a cellule B mediastinico primario, con stadio Ann Arbor II-IV e ECOG performance status di 0-2.

I partecipanti hanno ricevuto 6 cicli di Venetoclax orale 400 mg, 600 mg o 800 mg una volta al giorno per 10 giorni per ciclo con EPOCH-R aggiustato per la dose ( un ciclo ogni 3 settimane; le dosi basali erano Rituximab per via endovenosa 375 mg/m2 il giorno 1, Etoposide per via endovenosa 50 mg/m2 nei giorni 1-4, Prednisone per via orale 60 mg/m2 due volte al giorno nei giorni 1-5, Vincristina per via endovenosa 0.4 mg/m2 nei giorni 1-4, Ciclofosfamide per via endovenosa 750 mg/m2 nel giorno 5 e Doxorubicina per via endovenosa 10 mg/m2 nei giorni 1-4 ).

Una coorte successiva ha ricevuto Venetoclax 600 mg una volta al giorno per 5 giorni per ciclo.

Gli endpoint primari erano la dose massima tollerata, le tossicità dose-limitanti e la dose raccomandata di fase 2 di Venetoclax.
Le analisi sono state eseguite per protocollo.

Tra il 2017 e il 2019, 34 pazienti sono stati valutati per l'idoneità e 30 sono stati arruolati e hanno ricevuto Venetoclax con il regime EPOCH-R aggiustato per la dose.
L'età media dei pazienti era di 64.0 anni.
La dose massima tollerata è stata di 800 mg per 10 giorni e la dose raccomandata di fase 2 stabilita è stata di 600 mg per 5 giorni a causa della tollerabilità per la durata del trattamento.

1 su 30 pazienti ( 3% ) ha manifestato una tossicità dose-limitante nel primo ciclo ( trombocitopenia di grado 4 con una dose di 800 mg ).

Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati citopenie ( 28 su 30 pazienti, 93% ); neutropenia febbrile si è verificata in 19 pazienti ( 63% ).
Gli eventi avversi non-ematologici di grado 3-4 hanno incluso ipofosfatemia ( n=10 ), ipokaliemia ( n=7 ) e iperglicemia ( n=5 ).

Gli eventi avversi gravi hanno incluso infezioni ( n=7 ) e tossicità gastrointestinali, incluso dolore addominale ( n=3 ), perforazione del colon ( n=1 ) e ostruzione del piccolo intestino ( n=1 ).

Si è verificato un decesso correlato al trattamento ( sepsi ).

Il tasso di risposta globale è stato del 96.7%; 28 pazienti su 30 ( 93.3% ) hanno avuto una risposta completa e 1 ( 3.3% ) ha avuto una risposta parziale.

Venetoclax con il regime EPOCH-R aggiustato per la dose ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile alla dose raccomandata di fase 2 e ha avuto un'attività preliminare incoraggiante in questa popolazione ad alto rischio di esiti avversi ed è degno di ulteriori studi. La combinazione è oggetto di indagine nello studio Alliance 051701. ( Xagena2021 )

Rutherfordet SC et al, Lancet Haematology 2021; 8: 818-827

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