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Venetoclax più chemioterapia intensiva con Cladribina, Idarubicina e Citarabina in pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi o sindrome mielodisplastica ad alto rischio


L'aggiunta dell'inibitore BCL2 Venetoclax ( Venclyxto ) a una terapia a minore intensità ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza globale nei pazienti anziani di età pari o superiore a 75 anni e non-idonei con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi.
È stata studiata l'attività di Venetoclax in combinazione con la chemioterapia intensiva in pazienti di età pari o inferiore a 65 anni con leucemia mieloide acuta.

È stato condotto uno studio di coorte presso l’MD Anderson Cancer Center negli Stati Uniti, come parte dello studio CLIA condotto in un singolo centro, a braccio singolo, di fase 2.
E' stata riportata la coorte indipendente che sta studiando la sicurezza e l'attività di Venetoclax aggiunto alla chemioterapia intensiva ( il regime CLIA con Cladribina, Citarabina ad alte dosi, Idarubicina ).

I pazienti idonei erano di età compresa tra 18 e 65 anni con una nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta, leucemia acuta a fenotipo misto o sindrome mielodisplastica ad alto rischio ( blasti superiori o uguali al 10% o punteggio IPSS [ International Prognostic Scoring System ] maggiore o uguale a 2, intermedio ), che non avevano ricevuto una precedente terapia potenzialmente curativa per la leucemia.

I pazienti hanno ricevuto Cladribina ( 5 mg/m2 ) e Citarabina ( 1.5 g/m2 per i pazienti di età inferiore a 60 anni, 1 g/m2 per i pazienti di età maggiore o uguale a 60 anni ) per via endovenosa nei giorni 1-5 e Idarubicina ( 10 mg/m2 ) per via endovenosa nei giorni 1-3.
Il consolidamento era costituito da Cladribina ( 5 mg/m2 ) e Citarabina ( 1 g/m2 per i pazienti di età inferiore a 60 anni e 0.75 g/m2 per i pazienti di età maggiore o uguale a 60 anni ) nei giorni 1-3 e Idarubicina ( 8 mg/m2 ) nei giorni 1-2.

Venetoclax ( 400 mg ) è stato somministrato nei giorni 2-8 di ciascun ciclo.
I pazienti con una mutazione FLT3-ITD o FLT3-TKD nota hanno ricevuto Midostaurina o Gilteritinib.

L'esito primario era la risposta completa composita ( risposta completa più risposta completa con recupero dell'emocromo incompleto ).
Gli esiti secondari erano la risposta globale, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da eventi, la sopravvivenza globale e la sicurezza.

Tra il 2019 e il 2021 sono stati valutati per l'idoneità 77 pazienti, 50 dei quali sono stati arruolati.
L'età mediana era di 48 anni. 47 pazienti ( 94% ) hanno avuto una risposta completa composita, con la stessa proporzione che ha anche avuto una risposta complessiva; 2 pazienti ( 4% ) non hanno risposto e 1 paziente ( 2% ) è morto durante l'induzione.

In tutto 37 pazienti su 45 ( 82% ) avevano una malattia residua misurabile non-rilevabile ( MRD ).

A un follow-up mediano di 13.5 mesi, la durata mediana della risposta, la sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza globale non sono state raggiunte.

A 12 mesi, la durata stimata della risposta è stata del 74%, la sopravvivenza libera da eventi del 68% e la sopravvivenza globale dell'85%.

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore sono stati: neutropenia febbrile ( 42 pazienti, 84% ), infezione ( 6, 2% ) e aumenti dell'alanina aminotransferasi ( 6, 12% ).

C'è stato un decesso durante l'induzione in un paziente trattato con regime CLIA - Venetoclax più un inibitore FLT3.
Due pazienti sono morti per complicanze infettive mentre erano in risposta completa ai cicli di consolidamento, entrambi con leucemia mieloide acuta con mutazione FLT3 e stavano ricevendo una terapia combinata con un inibitore di FLT3.
Nessun decesso è stato ritenuto correlato al trattamento.

Venetoclax aggiunto al regime CLIA è risultato sicuro e attivo nei pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi o sindrome mielodisplastica ad alto rischio, producendo alti tassi di remissioni durevoli MRD-negative, e incoraggiando la sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza globale. ( Xagena2021 )

Kadia TM et al, Lancet Haematology 2021; 8: 552-561

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