Si è ipotizzato che Zanubrutinib ( Brukinsa ), un inibitore della tirosina chinasi di Bruton ( BTK ) di nuova generazione altamente selettivo, sia un trattamento sicuro e attivo per i pazienti intolleranti a Ibrutinib, Acalabrutinib o entrambi.
Si è valutato se Zanubrutinib prolunghi la durata del trattamento riducendo al minimo le tossicità correlate al trattamento e le interruzioni nei pazienti con neoplasie delle cellule B precedentemente trattate.
Uno studio in corso, di fase 2, multicentrico, in aperto, a braccio singolo è stato condotto in 20 centri negli Stati Uniti.
Pazienti di età pari o superiore a 18 anni con tumori maligni delle cellule B precedentemente trattati ( leucemia linfatica cronica, linfoma a piccoli linfociti, linfoma a cellule del mantello, macroglobulinemia di Waldenström o linfoma della zona marginale ) diventati intolleranti a Ibrutinib, Acalabrutinib o entrambi, hanno ricevuto Zanubrutinib 160 mg per via orale due volte al giorno o 320 mg una volta al giorno.
L'endpoint primario era la recidiva e la variazione della gravità degli eventi di intolleranza a Ibrutinib o Acalabrutinib sulla base degli eventi avversi valutati dallo sperimentatore.
Gli endpoint secondari erano il tasso di risposta globale valutato dallo sperimentatore; durata della risposta; tasso di controllo della malattia; e sopravvivenza libera da progressione.
Le analisi hanno incluso tutti i pazienti che hanno ricevuto qualsiasi dose del farmaco in studio.
Tra il 2019 e il 2021, sono stati arruolati 67 pazienti ( 36 uomini, 54%, e 31 donne, 46% ) che erano intolleranti a Ibrutinib ( n=57; coorte 1 ) o ad Acalabrutinib o Acalabrutinib e Ibrutinib ( n=10; coorte 2 ).
63 pazienti ( 94% ) erano bianchi, 1 ( 2% ) aveva più etnie e 3 ( 5% ) avevano un'etnia non-dichiarata o sconosciuta.
La maggior parte degli eventi di intolleranza ( 81 su 115, 70%, per Ibrutinib; 15 su 18, 83%, per Acalabrutinib ) non si è ripresentata con Zanubrutinib.
Degli eventi ricorrenti, 7 su 34 ( 21% ) eventi di intolleranza a Ibrutinib e 2 su 3 ( 67% ) eventi di intolleranza ad Acalabrutinib si sono ripresentati con la stessa gravità con Zanubrutinib; 27 eventi ( 79% ) di intolleranza a Ibrutinib e 1 evento ( 33% ) di intolleranza ad Acalabrutinib si sono ripresentati con gravità inferiore con Zanubrutinib.
Nessun evento si è ripetuto a gravità più elevata. Nessun evento di intolleranza di grado 4 si è ripresentato.
64 su 67 pazienti ( 96% ) hanno manifestato 1 o più eventi avversi con Zanubrutinib; gli eventi avversi più comuni sono stati: contusioni ( in 15 su 67 pazienti, 22% ), affaticamento ( 14, 21% ), mialgia ( 10, 15% ), artralgia ( 9, 13% ) e diarrea ( 9, 13% ).
La fibrillazione atriale si è verificata in 3 pazienti ( 4%; tutti di grado 2 ).
8 su 67 pazienti ( 12% ) hanno presentato eventi avversi gravi ( anemia, fibrillazione atriale, bronchite, COVID-19, polmonite da COVID-19, neutropenia febbrile, gastroenterite da salmonella, reazione trasfusionale, disturbo del nervo trigemino e infezione del tratto urinario ).
Non si sono verificati decessi correlati al trattamento.
Il tempo medio di follow-up è stato di 12.0 mesi. Tra i 64 pazienti valutabili per l'efficacia, il tasso di controllo della malattia è stato del 93.8% e il tasso di risposta globale è stato del 64.1%.
La durata mediana della risposta non è stata raggiunta; la durata del tasso di risposta libera da eventi a 12 mesi è stata del 95.0%.
Allo stesso modo, la sopravvivenza libera da progressione mediana non è stata raggiunta; La sopravvivenza libera da progressione a 18 mesi è stata dell'83.8%.
I pazienti intolleranti ai precedenti inibitori di BTK hanno opzioni terapeutiche limitate. Questi risultati hanno indicato che Zanubrutinib, un trattamento sicuro e fattibile per i pazienti con tumori maligni delle cellule B, potrebbe soddisfare il bisogno insoddisfatto di coloro che mostrano intolleranza a Ibrutinib o Acalabrutinib. ( Xagena2023 )
Shadman M et al, Lancet Haematology 2023; 10: 35-45
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