Si è ipotizzato che la combinazione di Zanubrutinib ( Brukinsa ) con Obinutuzumab ( Gazyvaro ) e Venetoclax ( Venclyxto ) [ BOVen ] come terapia iniziale per la leucemia linfatica cronica e il linfoma a piccoli linfociti porti a tassi elevati di malattia residua minima ( MRD ) non-rilevabile, ed è stata esplorata la malattia MRD come biomarcatore per dirigere la durata del trattamento.
Uno studio multicentrico, avviato dallo sperimentatore, a braccio singolo, di fase 2 è stato condotto in due centri medici accademici negli Stati Uniti.
I pazienti erano eleggibili per la coorte primaria se avevano leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti, naive-al-trattamento, richiedevano terapia e avevano almeno 18 anni di età con un ECOG performance status fino a 2.
Il regime BOVen è stato somministrato in cicli di 28 giorni ( Zanubrutinib orale a 160 mg due volte al giorno iniziando nel ciclo 1 il giorno 1; Obinutuzumab per via endovenosa a 1.000 mg il giorno 1, diviso nel giorno 1 con 100 mg e nel giorno 2 con 900 mg per una conta assoluta dei linfociti superiore a 25.000 cellule per microl o linfonodi superiori a 5 cm di diametro, nel giorno 8 e giorno 15 del ciclo 1 e giorno 1 dei cicli 2-8; e Venetoclax orale fino a 400 mg al giorno a partire dal ciclo 3 il giorno 1 ) e interrotto dopo 8-24 cicli quando sono stati soddisfatti criteri di malattia minima residua prespecificati non-rilevabili nel sangue periferico e nel midollo osseo.
L'endpoint primario era la proporzione di pazienti che hanno raggiunto la malattia MRD non-rilevabile sia nel sangue periferico che nel midollo osseo ( cutoff della citometria a flusso inferiore a una cellula di leucemia linfatica cronica per 10.000 leucociti [ minore di 10-4 ] ) valutata per protocollo.
Tra marzo e ottobre 2019, 47 pazienti sono stati sottoposti a screening per l'idoneità e 39 pazienti sono stati arruolati e trattati.
L'età media era di 62 anni con 30 dei 39 partecipanti maschi ( 77% ) e 9 dei 39 partecipanti femmine ( 23% ).
28 pazienti su 39 ( 72% ) avevano la regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline non-mutata, e 5 su 39 ( 13% ) avevano delezione 17p o mutazione TP53.
Dopo un follow-up mediano di 25.8 mesi, 33 dei 37 pazienti ( 89% ) presentavano malattia MRD non-rilevabile sia nel sangue che nel midollo osseo, soddisfacendo il criteri di malattia minima residua prespecificati non-rilevabile per interrompere la terapia dopo una mediana di 10 cicli, che includeva 2 cicli di Zanubrutinib e Obinutuzumab prima di iniziare Venetoclax.
Dopo la sorveglianza mediana dopo un trattamento di 15.8 mesi, 31 su 33 pazienti ( 94% ) presentavano malattia minima residua non-rilevabile.
Gli eventi avversi più comuni sono stati trombocitopenia ( 23 su 39, 59% ), affaticamento (21, 54% ), neutropenia ( 20, 51% ) ed ecchimosi ( 20, 51% ) e l’evento avverso più comune di grado 3 o maggiore è stata la neutropenia ( 7, 18% ) nella popolazione intention-to-treat ( ITT ).
Un decesso si è verificato in un paziente con emorragia intracranica il giorno 1 del ciclo 1 dopo aver iniziato l'Eparina per via endovenosa per emboli polmonari.
Il regime BOVen è risultato ben tollerato e ha raggiunto il suo endpoint primario, con 33 dei 37 pazienti ( 89% ) con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti non-trattati in precedenza che hanno raggiunto la malattia minima residua non-rilevabile sia nel sangue periferico che nel midollo osseo nonostante una durata media del trattamento di soli 10 mesi, a causa del disegno di interruzione del trattamento guidata da malattia MRD non-rilevabile.
Questi dati supportano un'ulteriore valutazione del regime BOVen nella leucemia linfatica cronica e nel linfoma a piccoli linfociti con durata del trattamento guidata dalla cinetica della risposta precoce della malattia minima residua. ( Xagena2021 )
Soumerai JD et al, Lancet Haematology 2021; 8: 879-890
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